Breaking Transgene Tolerance durch Immunsuppression

Breaking Transgene Tolerance durch Immunsuppression
Höhepunkte des 16. NHF-Workshops zu neuartigen Technologien und Gentransfer für Hämophilie

Breaking Transgene Tolerance durch Immunsuppression

Valder R. Arruda, MD, PhD
Assoziierter Professor für Pädiatrie
Perelman School of Medicine, Universität von Pennsylvania
Zentrum für Zelluläre und Molekulare Therapien (CCMT)
Kinderkrankenhaus von Philadelphia

Wichtige Datenpunkte

Zeitpunkt der Verabreichung von ATG und Immunantwort auf das Transgen

Studien an nichtmenschlichen Primaten (NHP), die mit Mycophenolatmofetil (MMF) beginnend 1 Woche vor der Vektorverabreichung und Rapamycin ab dem Tag der Vektorverabreichung vorbehandelt wurden, zeigten, dass die Verabreichung einer T-Zell-Immunsuppression (mit Anti-Thymozyten-Globulin vom Kaninchen, rATG) gleichzeitig mit dem AAV-Vektor führte zur Entwicklung von FIX-Antikörpern und einem erhöhten Th17/Treg-Verhältnis (linkes Feld), wohingegen die Verabreichung von ATG 5 Wochen nach dem AAV-Vektor zu keinen FIX-Antikörpern und einem niedrigeren Th17/Treg-Verhältnis (rechtes Feld) führte.

Zusammenfassung: Spezifisches Target-Depletion-Lymphozyten und/oder Timing

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass eine Immunsuppression mit minimaler Reduktion der Treg-Zellen optimal ist, um eine lebervermittelte Immuntoleranz gegenüber der FIX-Transgenexpression sicherzustellen. Bei NHPs war eine Vorbehandlung mit MMF und Rapamycin, gefolgt von einer verzögerten Verabreichung von rATG, in der Lage, eine anhaltende Immuntoleranz bereitzustellen, während dies bei rATG oder Daclizumab, die zum Zeitpunkt der Vektorinfusion verabreicht wurden, nicht der Fall war.

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