Zusammenfassung und Auswirkungen der AAV-Integration

Zusammenfassung und Auswirkungen der AAV-Integration
Höhepunkte des 16. NHF-Workshops zu neuartigen Technologien und Gentransfer für Hämophilie

Zusammenfassung und Auswirkungen der AAV-Integration

Frederic D. Buschmann, PhD
Professor und Lehrstuhl
Abteilung für Mikrobiologie
Co-Direktor des Zentrums für Forschung zu Coronaviren und anderen neu auftretenden Krankheitserregern
Co-Direktor des PennCHOP-Mikrobiomprogramms
Perelman School of Medicine an der Universität von Pennsylvania

Wichtige Datenpunkte

Bemerkenswerte klonale Expansion mit Integrationsstellen in der Nähe von krebsassoziierten Genen

Klonale Expansionen wurden bei 5 von 9 Hämophilie-A-Hunden beobachtet, die mit einem AAV-Vektor infundiert wurden, der ein Faktor VIII (FVIII)-Transgen enthielt. Klonale Expansionen werden durch das nächste identifizierte Gen angezeigt. Einige dieser Erweiterungen wurden in der Nähe von Genen gefunden, die mit der Tumorentstehung assoziiert sind (z. B. befand sich der grüne Balken in Linus in der Nähe von Genen, die in Leukämie 2 gelöscht wurden, DLEU2, und DLEU2-ähnlich DLEU2L).

Schlussfolgerungen

  • Stabile und anhaltende FVIII-Expression für bis zu 10 Jahre in einem Hundemodell für Hämophilie A. Eine Zunahme der FVIII-Aktivität wurde bei 2 von 9 Hunden beobachtet.
  • Klonale Expansion, die mit integrierter AAV-DNA in der Nähe von krebsassoziierten Genen beobachtet wurde. Mechanismen möglicher Insertionsaktivierung unbekannt.
  • Trotz der expandierten Klone hatte kein Hund Anzeichen von Tumorentstehung oder Leberknötchen
  • Es ist unklar, warum zwei Hunde einen Anstieg der FVIII-Spiegel zeigten, aber das einfachste Modell könnte ein expandierender Klon mit intaktem FVIII-Gen sein, obwohl dies in der Studie nicht identifiziert wurde
  • Die große Mehrheit der AAV-codierten Transgene wird durch Mutation inaktiviert, was eine Möglichkeit zur Optimierung bietet

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