Eine neuartige Adeno-assoziierte Virus (AAV) -Gentherapie (FLT180a) erreicht normale FIX-Aktivitätsniveaus bei Patienten mit schwerer Hämophilie B (HB) (B-AMAZE-Studie)
Highlights des ISTH 2020 Virtual Congress

Gentherapie entwickelt sich schnell zu einer der vielversprechendsten Behandlungsmethoden für Hämophilie, da die derzeitige Behandlung lebenslange Injektionen oder Infusionen erfordert, die in der frühen Kindheit beginnen. Daher ist die Ausbildung zur Gentherapie, die in der Internationale Gesellschaft für Thrombose und Hämostase (ISTH) ist für Patienten von entscheidender Bedeutung, um den Prozess und die Vorteile dieser Behandlung zu verstehen.

Verstehen der Sicherheit und Wirksamkeit klinischer Studien

Die Gentherapie verwendet ein nicht-pathogenes und replikationsdefizientes Virus, um fehlende Gerinnungsfaktoren bei Patienten mit Hämophilie zu kodieren. Die Gentherapie für Hämophilie verwendet einen AAV-Vektor als Abgabesystem. Vektoren wie dieser haben die natürliche Fähigkeit, in Zellen einzudringen und notwendige Anweisungen an den Zellkern zu liefern, was bei Patienten mit Hämophilie zu einer normalen Gerinnungsfaktorproduktion führt.

Die auf der ISTH 2020 Konferenz vorgestellte B-AMAZE-Studie ist eine von drei, die ein Faktor-IX-Gen verwendet, das modifiziert wurde, um die Effizienz der Transduktion zu erhöhen. Ziel war es, die Sicherheit und Wirksamkeit einer Einzeldosis von FLT180a bei erwachsenen Patienten mit Hämophilie zu bestimmen. Das adaptive Studiendesign ermöglichte es dem klinischen Studienteam, die optimale Dosis des Vektors zu bestimmen. Ein wichtiges Ausschlusskriterium für die Studie war das Vorhandensein neutralisierender Antikörper gegen den Vektor.

Der für die beiden anfänglichen Patienten verwendete Dosisbereich führte zu einer Expression von Faktor IX in Konzentrationen knapp unterhalb des normalen Bereichs. Die Zugabe von prophylaktischen Immunsuppressionsbehandlungen trug dazu bei, die Nebenwirkungen des Vektors zu reduzieren.

Das adaptive Studiendesign ermöglichte es den Forschern, die Dosen für nachfolgende Patienten in der Studie zu kontrollieren. Es gab ihnen auch die Möglichkeit, die Menge des bereitzustellenden Immunsuppressivums abzuschätzen. Als Ergebnis kamen die Forscher zu dem Schluss, dass die Gentherapie-Behandlung mit einer Einzeldosis von FLT180a in der richtigen Dosis zu einer Faktor-IX-Expression innerhalb des normalen Bereichs führen kann.

Die Bedeutung der Hämophilie-Aufklärung

Hämophilie-Erziehung unterrichtet Patienten und ihre Familien über die Vorteile der Gentherapie, insbesondere der viralen Vektor-Gentherapie. Gentherapie-Virusvektoren könnten sich als der Schlüssel zu langanhaltende Behandlung für diesen lebenslangen und potenziell tödlichen Zustand.

Gentherapieforschung aus dem Jahr 2020 zeigt, dass diese Behandlung es Patienten mit Hämophilie ermöglichen kann, die Faktorersatztherapie abzubrechen. Darüber hinaus weist es darauf hin, dass eine Korrektur des Blutungs-Phänotyps möglich ist. Für Menschen mit Hämophilie könnte sich die Gentherapie als lebensverändernde Behandlung erweisen.

Eine neuartige Adeno-assoziierte Virus (AAV) -Gentherapie (FLT180a) erreicht normale FIX-Aktivitätsniveaus bei Patienten mit schwerer Hämophilie B (HB) (B-AMAZE-Studie)

P. Chowdary1,2S. Shapiro3, M. Makris4G. Evans5S. Boyce6K. spricht7G. Dolan8U. Reiss9M. Phillips1A. Riddell1, MR Peralta1, M. Quaye2E. Tuddenham1, J. Krop10G. Short11S. Kar11, A. Smith11, A. Nathwani1,2

1Katharine Dormandy Hämophilie- und Thrombosezentrum, Royal Free Hospital, NHS Foundation Trust, London, Vereinigtes Königreich

2University College London, London, Vereinigtes Königreich

3Oxford Haemophilia & Thrombosis Centre und Oxford NIHR BRC, Oxford, Großbritannien

4Universität von Sheffield, Sheffield, Großbritannien

5Kent & Canterbury Hospital, Canterbury, Vereinigtes Königreich

6Universitätsklinikum Southampton, Southampton, Großbritannien

7Umfassendes Pflegezentrum für Hämophilie in Newcastle, Newcastle, Vereinigtes Königreich

8Guy's & St Thomas 'NHS Foundation Trust, London, Vereinigtes Königreich

9St. Jude Kinderforschungskrankenhaus, Memphis, USA

10Freeline, Boston, Vereinigte Staaten

11Freeline, Stevenage, Großbritannien

Wichtige Datenpunkte

Diese Abbildung fasst die Zusammensetzung des FLT180a-Vektors (linkes Feld) und des in vitro Transduktionseffizienz des AAVS3-Kapsids (rechtes Feld). Der Vektor besteht aus einem rational entworfenen, synthetischen tropischen Kapsid der menschlichen Leber (AAVS3), einem potenten leberspezifischen Promotor mit optimierten Introns und einer codonoptimierten Padua-Variante des FIX-Gens. In der primären Hepatozyten-Zellkultur zeigt das AAVS3-Kapsid eine Transduktionseffizienz, die viermal höher ist als die des nächst effizientesten Kapsids, AAV4.

Das Hauptziel der FLT180a-Phase-1/2-Studie war die Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit des Vektors bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Hämophilie B und ohne Lebererkrankung oder neutralisierende Antikörper gegen das AAVS3-Kapsid. Um die angestrebten FIX-Expressionsniveaus von 70-150% zu erreichen, wurde ein adaptives Dosierungsschema verwendet (rechtes Feld), beginnend mit 2 Patienten bei der niedrigsten Dosis von 4.5 × 1011 vg / kg und Anpassen der nachfolgenden Dosen, um die FIX-Expression zu optimieren und gleichzeitig das Thromboserisiko zu minimieren. Die 3 Patienten, denen die endgültige Dosis der Studie infundiert wurde, 9.75 x 1011 vg / kg haben FIX-Werte im normalen Bereich erreicht.

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