Eine neuartige Adeno-assoziierte Virus (AAV) -Gentherapie (FLT180a) erreicht normale FIX-Aktivitätsniveaus bei Patienten mit schwerer Hämophilie B (HB) (B-AMAZE-Studie)
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Eine neuartige Adeno-assoziierte Virus (AAV) -Gentherapie (FLT180a) erreicht normale FIX-Aktivitätsniveaus bei Patienten mit schwerer Hämophilie B (HB) (B-AMAZE-Studie)

P. Chowdary1,2S. Shapiro3, M. Makris4G. Evans5S. Boyce6K. spricht7G. Dolan8U. Reiss9M. Phillips1A. Riddell1, MR Peralta1, M. Quaye2E. Tuddenham1, J. Krop10G. Short11S. Kar11, A. Smith11, A. Nathwani1,2

1Katharine Dormandy Hämophilie- und Thrombosezentrum, Royal Free Hospital, NHS Foundation Trust, London, Vereinigtes Königreich

2University College London, London, Vereinigtes Königreich

3Oxford Haemophilia & Thrombosis Centre und Oxford NIHR BRC, Oxford, Großbritannien

4Universität von Sheffield, Sheffield, Großbritannien

5Kent & Canterbury Hospital, Canterbury, Vereinigtes Königreich

6Universitätsklinikum Southampton, Southampton, Großbritannien

7Umfassendes Pflegezentrum für Hämophilie in Newcastle, Newcastle, Vereinigtes Königreich

8Guy's & St Thomas 'NHS Foundation Trust, London, Vereinigtes Königreich

9St. Jude Kinderforschungskrankenhaus, Memphis, USA

10Freeline, Boston, Vereinigte Staaten

11Freeline, Stevenage, Großbritannien

Wichtige Datenpunkte

Diese Abbildung fasst die Zusammensetzung des FLT180a-Vektors (linkes Feld) und des in vitro Transduktionseffizienz des AAVS3-Kapsids (rechtes Feld). Der Vektor besteht aus einem rational entworfenen, synthetischen tropischen Kapsid der menschlichen Leber (AAVS3), einem potenten leberspezifischen Promotor mit optimierten Introns und einer codonoptimierten Padua-Variante des FIX-Gens. In der primären Hepatozyten-Zellkultur zeigt das AAVS3-Kapsid eine Transduktionseffizienz, die viermal höher ist als die des nächst effizientesten Kapsids, AAV4.

Das Hauptziel der FLT180a-Phase-1/2-Studie war die Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit des Vektors bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Hämophilie B und ohne Lebererkrankung oder neutralisierende Antikörper gegen das AAVS3-Kapsid. Um die angestrebten FIX-Expressionsniveaus von 70-150% zu erreichen, wurde ein adaptives Dosierungsschema verwendet (rechtes Feld), beginnend mit 2 Patienten bei der niedrigsten Dosis von 4.5 × 1011 vg / kg und Anpassen der nachfolgenden Dosen, um die FIX-Expression zu optimieren und gleichzeitig das Thromboserisiko zu minimieren. Die 3 Patienten, denen die endgültige Dosis der Studie infundiert wurde, 9.75 x 1011 vg / kg haben FIX-Werte im normalen Bereich erreicht.

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