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Entwicklung eines klinischen Kandidaten-AAV3-Vektors für die Gentherapie von Hämophilie B.
Höhepunkte der 23. ASGCT-Jahrestagung

Entwicklung eines klinischen Kandidaten-AAV3-Vektors für die Gentherapie von Hämophilie B.

Harrison Braun1Christopher B. Doering1Roland W. Herzog2Chen Ling3David M. Markusic2H. Trent Spencer1, Alok Srivastava4, Arun Srivastava5

1Pädiatrie, Emory University, Atlanta, GA

2Pädiatrie, Indiana University of School of Medicine, Indianapolis, IN

3Gentechnik, Fudan University, Shanghai, China

4Hämatologie, Christian Medical College, Vellore, Indien

5Pädiatrie, Universität von Florida, Gainesville, FL

Wichtige Datenpunkte

Vergleich der Strukturen von FIX-Expressionskassetten, die in der ersten erfolgreichen klinischen Studie für Hämophilie B (scAAV8-LP1-FIX-WT-CO, rot) verwendet wurden, und der in den aktuellen Studien verwendeten (scAAV3-HSh-TTR-Padua-FIX) -LCO, blau). Die Optimierung des Promotors von LP1 auf HSh-TTR führte zu einer 2-3-fachen Expressionssteigerung, und die Codonoptimierung für die Padua-Variante führte zu einer 3-3-8-fachen Expressionssteigerung, was zu einer allgemeinen Expressionssteigerung von 40-50 führte falten.

Ergebnisse von Patienten mit oder ohne aufeinanderfolgende DFPP-Zyklen unter Verwendung eines Bright Luciferase Transduction Inhibition Assays (BL-TIA). Aufeinanderfolgende Zyklen waren bei der Reduzierung der Nab-Titer wirksamer als nicht aufeinanderfolgende Zyklen. Die Regressionsanalyse sagte voraus, dass 5 Zyklen den AAVS3-NAb-Starttiter um 94% reduzieren würden, was die Behandlung von 60% der Patienten ermöglichen würde.

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