Udvikling af en klinisk kandidat AAV3-vektor til genterapi af hæmofili B
Højdepunkter fra ASGCT 23. årsmøde

Udvikling af en klinisk kandidat AAV3-vektor til genterapi af hæmofili B

Harrison Brown1, Christopher B. Doering1, Roland W. Herzog2, Chen Ling3, David M. Markusic2, H. Trent Spencer1, Alok Srivastava4, Arun Srivastava5

1Pædiatri, Emory University, Atlanta, GA

2Pædiatri, Indiana University of School of Medicine, Indianapolis, IN

3Genetik, Fudan University, Shanghai, Kina

4Hæmatologi, Christian Medical College, Vellore, Indien

5Pædiatri, University of Florida, Gainesville, FL

Nøgledatapunkter

Sammenligning af strukturer af FIX-ekspressionskassetter, der blev anvendt i det første vellykkede kliniske forsøg med hæmofili B (scAAV8-LP1-FIX-WT-CO, rød) og den, der blev anvendt i de aktuelle undersøgelser (scAAV3-HSh-TTR-Padua-FIX -LCO, blå). Optimering af promotoren fra LP1 til HSh-TTR førte til en 2-3 fold stigning i ekspression og kodonoptimering til Padua-varianten producerede en 3-3-8 fold stigning i ekspression, hvilket førte til en samlet stigning i ekspression på 40-50 folde.

Resultater fra patienter med eller uden på hinanden følgende DFPP-cyklusser ved anvendelse af lys luciferase-transduktionsinhiberingsassay (BL-TIA). På hinanden følgende cyklusser var mere effektive end ikke-sammenhængende cyklusser til reduktion af Nab-titre. Regressionsanalyse forudsagde, at 5 cyklusser ville reducere den startende AAVS3 NAb-titer med 94%, hvilket ville muliggøre behandling af 60% af patienterne.

RETTET INDHOLD