Faktor IX Padua's hyperaktivitet (R338L) afhænger af faktor VIIIa-kofaktoraktivitet

Faktor IX Padua's hyperaktivitet (R338L) afhænger af faktor VIIIa-kofaktoraktivitet

JCI Insight (06/20/2019) Vol. 4, nr. 12. Samelson-Jones, Benjamin J .; Finn, Jonathan D .; George, Lindsey A .; et al.

Den hyperaktive faktor IX Padua-variant (FIX-R338L) evalueres i multiple adeno-associerede-virale (AAV) vektorlevereret genterapiforsøg for patienter med hæmofili B. Denne højspecifikke aktivitetsvariant muliggør reduceret dosering af vektoren i forhold til FIX-WT og reduceret potentiale for AAV-relateret hepatotoksicitet, mens den stadig giver klinisk fordel. Da den biokemiske mekanisme for denne variant's hyperaktivitet ikke er veldefineret, er der imidlertid sikkerhedsspørgsmål relateret til ureguleret koagulation og potentialet for trombotiske komplikationer. Forfatterne sammenlignede oprenset rekombinant protein af FIX-WT og FIX-R338L varianter for at evaluere forskelle i enzymatisk og koagulationsaktivitet, aktivering, inaktivering og cofaktorafhængighed. Deres resultater fra undersøgelser i oprenset protein- og plasmabaserede systemer antyder lignende molekylær regulering af FIX-R338L og FIX-WT og viser, at FIX-R338L hyperaktivitet stammer fra en forbedret interaktion med FVIIIa, som resulterer i accelereret FX-aktivering. Mekanismen til forbedret allosterisk aktivering af FIXa-R338L af FVIIIa (i forhold til FIX-WT) til forstærkningsfunktion forbundet med denne variant hjælper med at reducere sikkerhedsmæssige bekymringer for potentielle trombotiske komplikationer i sammenhæng med AAV-baseret klinisk hæmofili B-gen terapistudier.

Weblink