Virkningen af ​​allerede eksisterende immunitet på den ikke-kliniske farmakodynamik ved AAV5-baseret genterapi

Virkningen af ​​allerede eksisterende immunitet på den ikke-kliniske farmakodynamik ved AAV5-baseret genterapi

Molekylær terapi: Metoder og klinisk udvikling (06/14/19) Vol. 134, s. 440. Long, Brian R.; Sandza, Krystal; Holcomb, Jennifer; et al.

Data fra prækliniske og kliniske studier har vist, at allerede eksisterende neutraliserende antistoffer mod adeno-associeret virus (AAV) kapsidproteiner kan begrænse den terapeutiske effektivitet af AAV-medieret genterapi. Ved hjælp af cynomolgus-aber med forskellige prædosisniveauer af neutraliserende anti-AAV-antistoffer og ikke-antistoftransduktionshæmmere analyserede forskere farmakodynamikken i AAV5-medieret genoverførsel og FVIII-transgenekspression efter behandling med en enkelt dosis valoctocogen roxaparvovec (BMN 270, en AAV5-baseret genterapivektor, der koder for B-domænesletet human FVIII [FVIII-SQ]). Det eksperimentelle design inkluderede 4 forskellige grupper af aber baseret på tilstedeværelsen eller fraværet af AA5-totale antistoffer (TAb) og / eller detekterbar AAV5-transduktionsinhibering (TI) bestemt i et cellebaseret assay. Alle dyr blev infunderet med den samme dosis BMN 270 (6.0 x 1013 vg / kg). Tilstedeværelsen af ​​neutraliserende anti-AAV5 antistoffer var forbundet med ca. 75% reduktion i plasma FVIII-SQ Cmax sammenlignet med ikke-immun kontrol. I modsætning hertil var tilstedeværelsen af ​​kun ikke-antistoftransduktionsinhibitorer ikke forbundet med en reduktion i FVIII-SQ Cmax i forhold til kontroller. Forfatterne rapporterede, at adskillige dyr med allerede eksisterende neutraliserende AAV5-antistoffer havde niveauer af transgenekspression sammenlignelig med ikke-immunkontroldyr. På grund af den lille prøvestørrelse var det ikke muligt at opnå generaliserbare tærskler for AAV5-antistofniveauer og detekterbare plasma-FVIII-SQ. Yderligere evaluering i kliniske undersøgelser vil hjælpe med at bestemme, om der er en tærskel for AAV5-antistofniveauer og terapeutisk effektivitet.

Weblink