Karakterisering af adeno-associeret virusvektorpersistens efter langvarig opfølgning i hæmofili En hundemodel
Højdepunkter fra den 14. årlige kongres for EAHAD

Karakterisering af adeno-associeret virusvektorpersistens efter langvarig opfølgning i hæmofili En hundemodel

P. Batty1, S. Fong2Franco3, I. Gil-Farina3, C.‐R. Sihn2A. Mo1Harpell1, C. Hough1Hurlbut1A. Pender1, A. Winterborn4Schmidt3, D. Lillicrap1

1Institut for Patologi og Molekylær Medicin, Queen's University, Kingston, Canada

2BioMarin Pharmaceutical, Novato, USA

3GeneWerk GmbH, Heidelberg, Tyskland

4Animal Care Services, Queen's University, Kingston, Canada

Nøgledatapunkter

Intra-hepatiske forskelle i AAV-FVIII DNA-distribution

I denne undersøgelse blev 8 hunde behandlet med et B-domæne-slettet hunde FVIII AAV-konstruktion. Efter en median på 10.8 års opfølgning blev der set stabile gennemsnitlige FVIII niveauer på 5.7% hos de responderende (n = 6) hunde. AAV-FVIII DNA blev påvist i leveren hos alle hunde uanset deres behandlingsrespons. Grafen ovenfor viser AAV-FVIII-kopitallene fra flere leverprøver / regioner. Nogle hunde udviste lignende AAV-FVIII-kopienumre (f.eks. ELI & FLO) uanset region undersøgt, mens der i andre (f.eks. JUN) var mere markant variation.

Integrationsbegivenheder opstod hovedsageligt i ikke-kodende regioner i hundegenomet
Tabellen til venstre viser dosis, endelige FVIII-niveauer og antal integrationssteder (IS) for de 8 hunde, der er inkluderet i undersøgelsen (farvekodning i dosissøjlen repræsenterer AAV-serotype, gul = AAV2, lyserød = AAV6 og cyan = AAV8. * = ikke-responderende hunde). Den mediane integrationsfrekvens var 9.55e-4 IS / celle, hvor størstedelen (93.8%) af IS forekom i intergeniske regioner i hundens genom. De mest almindelige integrationssteder (CIS) var i nærheden af ​​KCNIP2, CLIC2, ABCB1, F8, chymostrypsinogen B1-lignende og albumin. Grafen til højre viser den relative fordeling af IS for hvert dyr. På trods af integrationshændelser, der forekom hos alle dyr, blev der ikke fundet levertumorer ved post mortem.

RETTET INDHOLD