AAV-integrationsoversigt og implikationer

AAV-integrationsoversigt og implikationer
Højdepunkter fra NHF's 16. workshop om nye teknologier og genoverførsel for hæmofili

AAV integration resumé og implikationer

Frederic D. Bushman, ph.d
Professor og formand
Institut for Mikrobiologi
Meddirektør Center for Forskning i Coronavirus og andre nye patogener
Meddirektør PennCHOP Microbiome Program
Perelman School of Medicine ved University of Pennsylvania

Nøgledatapunkter

Bemærkelsesværdig klonal udvidelse med integrationssteder nær cancer-associerede gener

Klonale udvidelser observeret i 5 ud af 9 hæmofili A-hunde infunderet med en AAV-vektor indeholdende et faktor VIII (FVIII) transgen. Klonale udvidelser er angivet med det nærmeste identificerede gen. Nogle af disse udvidelser blev fundet nær gener forbundet med tumorigenese (f.eks. var den grønne bjælke i Linus placeret i nærheden af ​​gener slettet i leukæmi 2, DLEU2, og DLEU2-lignende DLEU2L).

konklusioner

  • Stabil og vedvarende FVIII udtrykt i op til 10 år i en hundemodel af hæmofili A. En stigning i FVIII-aktivitet observeret var hos 2 ud af 9 hunde.
  • Klonal ekspansion observeret med integreret AAV DNA nær cancer-associerede gener. Mekanismer for potentiel indsættelsesaktivering ukendt.
  • Ingen hunde havde tegn på tumorigenese eller leverknuder på trods af de udvidede kloner
  • Det er uklart, hvorfor to hunde viste stigning i FVIII-niveauer, men den enkleste model kan være ekspanderende klon med intakt FVIII-gen, selvom dette ikke blev identificeret i undersøgelsen
  • Det store flertal af AAV-kodede transgener inaktiveres af mutation, hvilket giver mulighed for optimering

RETTET INDHOLD

Interaktive webinarer
Billede

Please enable the javascript to submit this form

Støttet af uddannelsesstipendier fra Bayer, BioMarin, CSL Behring, Freeline Therapeutics Limited, Pfizer Inc., Spark Therapeutics og uniQure, Inc.

Væsentlig SSL