En ny adeno-associeret virus (AAV) genterapi (FLT180a) opnår normale FIX-aktivitetsniveauer i alvorlige hæmofili B-patienter (B-AMAZE-undersøgelse)
Højdepunkter Fra ISTH 2020 Virtual Congress

Genterapi er hurtigt ved at blive en af ​​de mest lovende behandlinger for hæmofili, da den nuværende behandling kræver en levetid på injektioner eller infusioner, der begynder i den tidlige barndom. Derfor undervisning i genterapi, som kan findes inden for Internationalt samfund om trombose og hæmostase (ISTH), er afgørende for, at patienterne forstår processen og fordelene ved denne behandling.

Forståelse af sikkerhed og effekt af kliniske forsøg

Genterapi anvender en ikke-patogen og replikations-mangelfuld virus til at kode for manglende koagulationsfaktorer hos patienter med hæmofili. Genterapi for hæmofili bruger en AAV -vektor som et leveringssystem. Vektorer som denne har en naturlig evne til at komme ind i celler og levere nødvendige instruktioner til kernen, hvilket for patienter med hæmofili resulterer i normal koagulationsfaktorproduktion.

B-AMAZE-undersøgelsen, der blev præsenteret på ISTH 2020-konferencen, er en af ​​de tre, der bruger et Factor IX-gen, der er blevet ændret for at øge effektiviteten ved transduktion. Målet var at bestemme sikkerheden og effekten af ​​en enkelt dosis FLT180a hos voksne patienter med hæmofili. Det adaptive forsøgsdesign gav det kliniske forsøgsteam mulighed for at bestemme den optimale dosis af vektoren. Et vigtigt udelukkelseskriterium for undersøgelsen var tilstedeværelsen af ​​neutraliserende antistoffer mod vektoren.

Dosisområdet, der blev brugt til de to indledende patienter, førte til ekspression af faktor IX på niveauer lige under det normale område. Tilføjelsen af ​​profylaktiske immunsuppressionsbehandlinger hjalp med at reducere bivirkningen på vektoren.

Det adaptive forsøgsdesign gav forskere mulighed for at kontrollere doser til efterfølgende patienter i undersøgelsen. Det gav dem også en chance for at måle mængden af ​​immunsuppressiv medicin. Som et resultat konkluderede nåere, at genterapibehandlingen ved hjælp af en enkelt dosis FLT180a ved den korrekte dosis kan resultere i faktor IX -ekspression inden for normale områder.

Betydningen af ​​hæmofiliundervisning

Hæmofili uddannelse lærer patienter og deres familier om fordelene ved genterapi, især viral vektor genterapi. Genterapi virale vektorer kan vise sig at være nøglen til langvarig behandling for denne livslange og potentielt dødelige tilstand.

Genterapi forskning fra 2020 viser, at denne behandling kan give patienter med hæmofili mulighed for at afbryde faktorerstatningsterapi. Derudover indikerer det, at en blødende fænotype korrektion er mulig. For mennesker, der lever med hæmofili, kan genterapi vise sig at være en livsændrende behandling.

En ny adeno-associeret virus (AAV) genterapi (FLT180a) opnår normale FIX-aktivitetsniveauer i alvorlige hæmofili B-patienter (B-AMAZE-undersøgelse)

P. Chowdary1,2, S. Shapiro3, M. Makris4, G. Evans5, S. Boyce6, K. Samtaler7, G. Dolan8, U. Reiss9Phillips1, A. Riddell1, MR Peralta1, M. Quaye2, E. Tuddenham1, J. Krop10, G. Kort11, S. Kar11, A. Smith11, A. Nathwani1,2

1Katharine Dormandy Haemophilia and Thrombosis Centre, Royal Free Hospital NHS Foundation Trust, London, Storbritannien

2University College London, London, Storbritannien

3Oxford Haemophilia & Thrombosis Centre og Oxford NIHR BRC, Oxford, Storbritannien

4University of Sheffield, Sheffield, Storbritannien

5Kent & Canterbury Hospital, Canterbury, Storbritannien

6University Hospital Southampton, Southampton, Storbritannien

7Newcastle Haemophilia Comprehensive Care Center, Newcastle, Storbritannien

8Guy's & St Thomas 'NHS Foundation Trust, London, Storbritannien

9St Jude Children's Research Hospital, Memphis, USA

10Freeline, Boston, USA

11Freeline, Stevenage, Storbritannien

Nøgledatapunkter

Denne figur opsummerer sammensætningen af ​​FLT180a-vektoren (venstre panel) og vitro transduktionseffektivitet af AAVS3-kapsiden (højre panel). Vektoren er sammensat af en rationelt designet, syntetisk human lever-tropisk kapsid (AAVS3), en potent lever-specifik promotor med optimerede introner og en kodonoptimeret Padua-variant af FIX-genet. I primær hepatocytcellekultur demonstrerer AAVS3-kapsidet en transduktionseffektivitet, der er 4 gange større end den næste mest effektive kapsel, AAV3.

Hovedformålet med FLT180a fase 1/2-studiet var at vurdere sikkerheden og effektiviteten af ​​vektoren hos patienter med moderat til svær hæmofili B og ingen leversygdom eller neutraliserende antistoffer mod AAVS3-kapsidet. For at opnå mål-FIX-ekspressionsniveauer på 70-150% blev der anvendt et adaptivt doseringsregime (højre panel) startende med 2 patienter i den laveste dosis på 4.5 x 1011 vg / kg og justering af efterfølgende doser for at optimere FIX-ekspression, mens risikoen for trombose minimeres. De 3 patienter, der er blevet tilført den endelige dosis af forsøget, 9.75 x 1011 vg / kg, har opnået FIX-niveauer inden for det normale interval.

RETTET INDHOLD

Billede

Please enable the javascript to submit this form

Understøttet af uddannelsesbevillinger fra Bayer, BioMarin, Freeline Therapeutics Limited, Pfizer Inc., Shire, Spark Therapeutics og uniQure, Inc.

Væsentlig SSL