En ny adeno-associeret virus (AAV) genterapi (FLT180a) opnår normale FIX-aktivitetsniveauer i alvorlige hæmofili B-patienter (B-AMAZE-undersøgelse)
Højdepunkter Fra ISTH 2020 Virtual Congress

En ny adeno-associeret virus (AAV) genterapi (FLT180a) opnår normale FIX-aktivitetsniveauer i alvorlige hæmofili B-patienter (B-AMAZE-undersøgelse)

P. Chowdary1,2, S. Shapiro3, M. Makris4, G. Evans5, S. Boyce6, K. Talks7, G. Dolan8, U. Reiss9Phillips1, A. Riddell1, MR Peralta1, M. Quaye2, E. Tuddenham1, J. Krop10, G. Short11, S. Kar11, A. Smith11, A. Nathwani1,2

1Katharine Dormandy Haemophilia and Thrombosis Centre, Royal Free Hospital NHS Foundation Trust, London, Storbritannien

2University College London, London, Storbritannien

3Oxford Haemophilia & Thrombosis Centre og Oxford NIHR BRC, Oxford, Storbritannien

4University of Sheffield, Sheffield, Storbritannien

5Kent & Canterbury Hospital, Canterbury, Storbritannien

6University Hospital Southampton, Southampton, Storbritannien

7Newcastle Haemophilia Comprehensive Care Center, Newcastle, Storbritannien

8Guy's & St Thomas 'NHS Foundation Trust, London, Storbritannien

9St Jude Children's Research Hospital, Memphis, USA

10Freeline, Boston, USA

11Freeline, Stevenage, Storbritannien

Nøgledatapunkter

Denne figur opsummerer sammensætningen af ​​FLT180a-vektoren (venstre panel) og vitro transduktionseffektivitet af AAVS3-kapsiden (højre panel). Vektoren er sammensat af en rationelt designet, syntetisk human lever-tropisk kapsid (AAVS3), en potent lever-specifik promotor med optimerede introner og en kodonoptimeret Padua-variant af FIX-genet. I primær hepatocytcellekultur demonstrerer AAVS3-kapsidet en transduktionseffektivitet, der er 4 gange større end den næste mest effektive kapsel, AAV3.

Hovedformålet med FLT180a fase 1/2-studiet var at vurdere sikkerheden og effektiviteten af ​​vektoren hos patienter med moderat til svær hæmofili B og ingen leversygdom eller neutraliserende antistoffer mod AAVS3-kapsidet. For at opnå mål-FIX-ekspressionsniveauer på 70-150% blev der anvendt et adaptivt doseringsregime (højre panel) startende med 2 patienter i den laveste dosis på 4.5 x 1011 vg / kg og justering af efterfølgende doser for at optimere FIX-ekspression, mens risikoen for trombose minimeres. De 3 patienter, der er blevet tilført den endelige dosis af forsøget, 9.75 x 1011 vg / kg, har opnået FIX-niveauer inden for det normale interval.

RETTET INDHOLD