Gorfywiogrwydd Ffactor IX Padua (R338L) Yn dibynnu ar Weithgaredd Cofactor Ffactor VIIIa

Gorfywiogrwydd Ffactor IX Padua (R338L) Yn dibynnu ar Weithgaredd Cofactor Ffactor VIIIa

Cipolwg JCI (06/20/2019) Cyf. 4, Rhif 12. Samelson-Jones, Benjamin J .; Finn, Jonathan D .; George, Lindsey A .; et al.

Mae'r ffactor gorfywiog IX Padua amrywiolyn (FIX-R338L) yn cael ei werthuso mewn treialon therapi genynnau fector dan gyfarwyddyd fector adeno-gysylltiedig-firaol (AAV) ar gyfer cleifion â hemoffilia B. Efallai y bydd yr amrywiad gweithgaredd penodol uchel hwn yn caniatáu dosio llai o'r fector. o'i gymharu â FIX-WT a llai o botensial ar gyfer hepatotoxicity sy'n gysylltiedig ag AAV, tra'n dal i ddarparu budd clinigol. Fodd bynnag, oherwydd nad yw mecanwaith biocemegol gorfywiogrwydd yr amrywiad hwn wedi'i ddiffinio'n dda, mae cwestiynau diogelwch yn ymwneud â cheuliad heb ei reoleiddio a'r potensial ar gyfer cymhlethdodau thrombotig. Cymharodd yr awduron brotein ailgyfunol wedi'i buro o amrywiadau FIX-WT a FIX-R338L i werthuso gwahaniaethau mewn gweithgaredd ensymatig a cheulo, actifadu, anactifadu, a dibyniaeth cofactor. Mae eu canlyniadau o astudiaethau mewn systemau protein puro a phlasma yn awgrymu rheoleiddio moleciwlaidd tebyg o FIX-R338L a FIX-WT, ac yn dangos bod gorfywiogrwydd FIX-R338L yn deillio o ryngweithio gwell â FVIIIa sy'n arwain at actifadu FX carlam. Mae'r mecanwaith o actifadu allosterig gwell o FIXa-R338L gan FVIIIa (o'i gymharu â FIX-WT) ar gyfer ennill-swyddogaeth sy'n gysylltiedig â'r amrywiad hwn yn helpu i leihau pryderon diogelwch cymhlethdodau thrombotig posibl yng nghyd-destun genyn hemoffilia B clinigol sy'n seiliedig ar AAV. astudiaethau therapi.

Cyswllt Gwe