Effaith Imiwnedd sy'n Bodoli eisoes ar Ffarmacodynameg anghlinigol Therapi Gene yn Seiliedig ar AAV5

Effaith Imiwnedd sy'n Bodoli eisoes ar Ffarmacodynameg anghlinigol Therapi Gene yn Seiliedig ar AAV5

Therapi Moleciwlaidd: Dulliau a Datblygiad Clinigol (06/14/19) Cyf. 134, P. 440. Hir, Brian R .; Sandza, Krystal; Holcomb, Jennifer; et al.

Mae data o astudiaethau preclinical a chlinigol wedi dangos y gall gwrthgyrff niwtraleiddio sydd eisoes yn bodoli i broteinau capsid firws cysylltiedig ag adeno (AAV) gyfyngu ar effeithiolrwydd therapiwtig therapi genynnau wedi'i gyfryngu gan AAV. Gan ddefnyddio mwncïod cynomolgus gyda lefelau cyn-dos amrywiol o niwtraleiddio gwrthgyrff gwrth-AAV ac atalyddion trawsgludiad di-wrthgorff, dadansoddodd ymchwilwyr ffarmacodynameg trosglwyddo genynnau wedi'i gyfryngu gan AAV5 a mynegiant transgene FVIII ar ôl triniaeth gydag un dos o valoctocogene roxaparvovec (BMN 270, an Fector therapi genynnau wedi'i seilio ar AAV5 sy'n amgodio FVIII dynol wedi'i ddileu gan B-parth [FVIII-SQ]). Roedd y dyluniad arbrofol yn cynnwys 4 grŵp gwahanol o fwncïod yn seiliedig ar bresenoldeb neu absenoldeb cyfanswm gwrthgyrff AA5 (TAb) a / neu ataliad trawsgludiad AAV5 canfyddadwy (TI) a bennwyd mewn assay wedi'i seilio ar gelloedd. Cafodd pob anifail ei drwytho â'r un dos o BMN 270 (6.0 x 1013 vg / kg). Roedd presenoldeb niwtraleiddio gwrthgyrff gwrth-AAV5 yn gysylltiedig â gostyngiad o oddeutu 75% mewn plasma FVIII-SQ Cmax o'i gymharu â rheolyddion nad ydynt yn imiwn. Mewn cyferbyniad, nid oedd presenoldeb atalyddion trawsgludo di-wrthgorff yn unig yn gysylltiedig â gostyngiad mewn FVIII-SQ Cmax o'i gymharu â rheolyddion. Adroddodd yr awduron fod gan sawl anifail â gwrthgyrff niwtraleiddio AAV5 a oedd yn bodoli eisoes lefelau mynegiant transgene sy'n debyg i anifeiliaid rheoli nad ydynt yn imiwn. Oherwydd maint y sampl fach, nid oedd yn bosibl cael trothwyon cyffredin ar gyfer lefelau gwrthgorff AAV5 a phlasma canfyddadwy FVIII-SQ. Bydd gwerthuso pellach mewn astudiaethau clinigol yn helpu i benderfynu a oes trothwy ar gyfer lefelau gwrthgorff AAV5 ac effeithiolrwydd therapiwtig.

Cyswllt Gwe