Mae Therapi Genynnau Firws Cysylltiedig Nofel Adeno (AAV) (FLT180a) Yn Cyflawni Lefelau Gweithgaredd FIX Arferol mewn Cleifion Hemoffilia B (HB) Difrifol (Astudiaeth B-AMAZE)
Uchafbwyntiau Cyngres Rithwir ISTH 2020

Therapi genynnau yn prysur ddod yn un o'r triniaethau mwyaf addawol ar gyfer hemoffilia, gan fod y driniaeth gyfredol yn gofyn am oes o bigiadau neu arllwysiadau sy'n dechrau yn ystod plentyndod cynnar. Felly, addysg ar therapi genynnau, sydd i'w gael yn y Cymdeithas Ryngwladol ar Thrombosis a Haemostasis (ISTH), yn hanfodol i gleifion ddeall y broses a buddion y driniaeth hon.

Deall Diogelwch ac Effeithlonrwydd Treialon Clinigol

Mae therapi genynnau yn defnyddio firws nad yw'n bathogenig ac yn ddiffyg dyblygu i amgodio ffactorau ceulo coll mewn cleifion â hemoffilia. Mae therapi genynnau ar gyfer hemoffilia yn defnyddio fector AAV fel system ddosbarthu. Mae gan fectorau fel hyn allu naturiol i fynd i mewn i gelloedd a darparu cyfarwyddiadau angenrheidiol i'r niwclews, sydd, ar gyfer cleifion â hemoffilia, yn arwain at gynhyrchu ffactor ceulo arferol.

Mae'r astudiaeth B-AMAZE a gyflwynwyd yng Nghynhadledd ISTH 2020 yn un o'r tri sy'n defnyddio genyn Ffactor IX sydd wedi'i addasu i gynyddu effeithlonrwydd wrth drosglwyddo. Y nod oedd pennu diogelwch ac effeithiolrwydd dos sengl o FLT180a mewn cleifion sy'n oedolion â hemoffilia. Roedd dyluniad y treial addasol yn caniatáu i'r tîm treial clinigol bennu'r dos gorau posibl o'r fector. Meini prawf gwaharddol pwysig ar gyfer yr astudiaeth oedd presenoldeb niwtraleiddio gwrthgyrff i'r fector.

Arweiniodd yr ystod dos a ddefnyddiwyd ar gyfer y ddau glaf cychwynnol at fynegiant o Ffactor IX ar lefelau ychydig yn is na'r ystod arferol. Fe wnaeth ychwanegu triniaethau gwrthimiwnedd proffylactig helpu i leihau adwaith niweidiol i'r fector.

Roedd dyluniad y treial addasol yn caniatáu i ymchwilwyr reoli dosau ar gyfer cleifion dilynol yn yr astudiaeth. Fe roddodd gyfle iddyn nhw hefyd fesur faint o wrthimiwnydd i'w ddarparu. O ganlyniad, daeth y gweinidogion i'r casgliad y gall y driniaeth therapi genynnau gan ddefnyddio dos sengl o FLT180a ar y dos cywir arwain at fynegiant Ffactor IX o fewn ystodau arferol.

Pwysigrwydd Addysg Hemoffilia

Addysg hemoffilia yn dysgu cleifion a'u teuluoedd am fuddion therapi genynnau, yn enwedig therapi genynnau fector firaol. Efallai y bydd fectorau firaol therapi genynnau yn allweddol i triniaeth hirhoedlog ar gyfer y cyflwr gydol oes hwn a allai fod yn farwol.

Ymchwil therapi genynnau o 2020 yn dangos y gallai'r driniaeth hon ganiatáu i gleifion â hemoffilia roi'r gorau i therapi amnewid ffactor. Yn ogystal, mae'n nodi bod cywiriad ffenoteip gwaedu yn bosibl. I bobl sy'n byw gyda hemoffilia, gallai therapi genynnau fod yn driniaeth sy'n newid bywyd.

Mae Therapi Genynnau Firws Cysylltiedig Nofel Adeno (AAV) (FLT180a) Yn Cyflawni Lefelau Gweithgaredd FIX Arferol mewn Cleifion Hemoffilia B (HB) Difrifol (Astudiaeth B-AMAZE)

P. Chowdary1,2, S. Shapiro3, M. Makris4, G. Evans5, S. Boyce6, K. Sgyrsiau7, G. Dolan8, U. Reiss9, M. Phillips1, A. Riddell1, MR Peralta1, M. Quaye2, E. Tuddenham1, J. Krop10, G. Byr11, S. Kar11, A. Smith11, A. Nathwani1,2

1Canolfan Haemoffilia a Thrombosis Katharine Dormandy, Ymddiriedolaeth Sefydledig GIG yr Ysbyty Rhydd Brenhinol, Llundain, y Deyrnas Unedig

2Coleg Prifysgol Llundain, Llundain, y Deyrnas Unedig

3Canolfan Haemoffilia a Thrombosis Rhydychen a Oxford NIHR BRC, Rhydychen, y Deyrnas Unedig

4Prifysgol Sheffield, Sheffield, y Deyrnas Unedig

5Ysbyty Caint a Chaergaint, Caergaint, y Deyrnas Unedig

6Ysbyty Athrofaol Southampton, Southampton, y Deyrnas Unedig

7Canolfan Gofal Cynhwysfawr Haemoffilia Newcastle, Newcastle, y Deyrnas Unedig

8Ymddiriedolaeth Sefydledig GIG Guy's & St Thomas, Llundain, y Deyrnas Unedig

9Ysbyty Ymchwil Plant St Jude, Memphis, Unol Daleithiau

10Freeline, Boston, Unol Daleithiau

11Freeline, Stevenage, y Deyrnas Unedig

Pwyntiau Data Allweddol

Mae'r ffigur hwn yn crynhoi cyfansoddiad y fector FLT180a (panel chwith) a'r vitro effeithlonrwydd trawsyrru'r capsid AAVS3 (panel ar y dde). Mae'r fector yn cynnwys capsid trofannol iau synthetig wedi'i ddylunio'n rhesymol (AAVS3), hyrwyddwr grymus penodol i'r afu gydag mewnosodiadau optimaidd, ac amrywiad Padua wedi'i optimeiddio gan godon o'r genyn FIX. Mewn diwylliant celloedd hepatocyte cynradd, mae'r capsid AAVS3 yn dangos effeithlonrwydd trawsgludiad sydd 4 gwaith yn fwy na'r capsid mwyaf effeithlon nesaf, AAV3.

Prif amcan astudiaeth cam 180/1 FLT2a oedd asesu diogelwch ac effeithiolrwydd y fector mewn cleifion â hemoffilia B cymedrol i ddifrifol a dim clefyd yr afu na niwtraleiddio gwrthgyrff i'r capsid AAVS3. Er mwyn cyflawni'r lefelau mynegiant FIX targed o 70-150%, defnyddiwyd regimen dosio addasol (panel dde), gan ddechrau gyda 2 glaf ar y dos isaf o 4.5 x 1011 vg / kg ac addasu dosau dilynol i wneud y gorau o fynegiant FIX wrth leihau'r risg o thrombosis. Y 3 chlaf sydd wedi cael eu trwytho â dos olaf y treial, 9.75 x 1011 vg / kg, wedi cyflawni lefelau FIX o fewn yr ystod arferol.

CYNNWYS CYSYLLTIEDIG

delwedd

Please enable the javascript to submit this form

Gyda chefnogaeth grantiau addysgol gan Bayer, BioMarin, Freeline Therapeutics Limited, Pfizer Inc., Shire, Spark Therapeutics, ac uniQure, Inc.

SSL hanfodol