Hyperaktivita Padadu faktoru IX (R338L) závisí na aktivitě kofaktoru faktoru VIIIa

Hyperaktivita Padadu faktoru IX (R338L) závisí na aktivitě kofaktoru faktoru VIIIa

JCI Insight (06/20/2019) sv. 4, No. 12. Samelson-Jones, Benjamin J .; Finn, Jonathan D .; George, Lindsey A .; et al.

Varianta hyperaktivního faktoru IX Padua (FIX-R338L) je hodnocena ve více adeno-asociovaných virových (AAV) vektorových studiích zaměřených na jaterní genovou terapii u pacientů s hemofilií B. Tato varianta s vysokou specifickou aktivitou může umožnit snížené dávkování vektoru vzhledem k FIX-WT a sníženému potenciálu hepatotoxicity související s AAV, přičemž stále poskytuje klinický přínos. Protože však biochemický mechanismus hyperaktivity této varianty není dobře definován, existují bezpečnostní otázky související s neregulovanou koagulací a potenciálem pro trombotické komplikace. Autoři porovnávali purifikovaný rekombinantní protein variant FIX-WT a FIX-R338L k vyhodnocení rozdílů v enzymatické a srážlivé aktivitě, aktivaci, inaktivaci a závislosti kofaktorů. Jejich výsledky ze studií v purifikovaných proteinech a systémech založených na plazmě naznačují podobnou molekulární regulaci FIX-R338L a FIX-WT a prokazují, že hyperaktivita FIX-R338L je odvozena od zvýšené interakce s FVIIIa, což má za následek urychlenou FX aktivaci. Mechanismus zvýšené alosterické aktivace FIXa-R338L pomocí FVIIIa (vzhledem k FIX-WT) pro zesílení funkce spojené s touto variantou pomáhá snižovat obavy týkající se bezpečnosti potenciálních trombotických komplikací v souvislosti s AAV založeným na klinickém genu pro hemofilii B terapeutické studie.

Web Link