Dopad předchozí imunity na neklinickou farmakodynamiku genové terapie založené na AAV5

Dopad předchozí imunity na neklinickou farmakodynamiku genové terapie založené na AAV5

Molekulární terapie: Metody a klinický vývoj (06/14/19) sv. 134, str. 440. Long, Brian R .; Sandza, Krystal; Holcomb, Jennifer; et al.

Data z preklinických a klinických studií ukázala, že již existující neutralizační protilátky proti kapsidovým proteinům adeno-asociovaným virům (AAV) mohou omezit terapeutickou účinnost genové terapie zprostředkované AAV. Pomocí opic cynomolgus s proměnlivými hladinami před dávkou neutralizujících anti-AAV protilátek a inhibitorů transdukce bez protilátek vědci analyzovali farmakodynamiku AAV5-zprostředkovaného přenosu genů a expresi FVIII transgenu po ošetření jednou dávkou valoktocogenu roxaparvovec (BMN 270, Vektor genové terapie na bázi AAV5, který kóduje lidský FVIII s deletovanou B doménou [FVIII-SQ]). Experimentální design zahrnoval 4 různé skupiny opic na základě přítomnosti nebo nepřítomnosti celkových protilátek AA5 (TAb) a / nebo detekovatelné inhibice transdukce AAV5 (TI) stanovené v testu založeném na buňkách. Všechna zvířata byla infikována stejnou dávkou 270 BMN (6.0 x 1013 vg / kg). Přítomnost neutralizujících anti-AAV5 protilátek byla spojena s přibližně 75% snížením Cmax FVIII-SQ v plazmě ve srovnání s neimunitními kontrolami. Naproti tomu přítomnost pouze inhibitorů transdukce bez protilátky nebyla spojena se snížením Cmax FVIII-SQ ve srovnání s kontrolami. Autoři uváděli, že několik zvířat s již existujícími neutralizujícími protilátkami AAV5 mělo hladiny exprese transgenu srovnatelné s neimunními kontrolními zvířaty. Vzhledem k malé velikosti vzorku nebylo možné získat zobecnitelné prahy pro hladiny protilátek AAV5 a detekovatelné plazmatické FVIII-SQ. Další hodnocení v klinických studiích pomůže určit, zda existují prahové hodnoty pro hladiny protilátek AAV5 a terapeutická účinnost.

Web Link