Shrnutí a důsledky integrace AAV

Shrnutí a důsledky integrace AAV
To nejlepší ze 16. workshopu NHF o nových technologiích a přenosu genů pro hemofilii

Shrnutí integrace AAV a důsledky

Frederic D. Bushman, PhD
Profesor a předseda
Ústav mikrobiologie
Spoluředitel Centra pro výzkum koronavirů a dalších nově se objevujících patogenů
Spoluředitel PennCHOP Microbiome Program
Perelmanova lékařská fakulta na University of Pennsylvania

Klíčové datové body

Pozoruhodná klonální expanze s integračními místy poblíž genů spojených s rakovinou

Klonální expanze pozorované u 5 z 9 psů s hemofilií A infundovaných AAV vektorem obsahujícím transgen faktoru VIII (FVIII). Klonální expanze jsou označeny nejbližším identifikovaným genem. Některé z těchto expanzí byly nalezeny v blízkosti genů spojených s tumorigenezí (např. zelený pruh u Linuse byl umístěn poblíž genů Deleted in Leukemia 2, DLEU2, a podobné DLEU2 DLEU2L).

Závěry

  • Stabilní a trvalý FVIII exprimovaný po dobu až 10 let na psím modelu hemofilie A. Zvýšení aktivity FVIII bylo pozorováno u 2 z 9 psů.
  • Klonální expanze pozorovaná s integrovanou AAV DNA blízko genů asociovaných s rakovinou. Mechanismus potenciální inzerční aktivace neznámý.
  • Žádný pes neměl známky tumorigeneze nebo jaterních uzlů navzdory expandovaným klonům
  • Není jasné, proč dva psi vykazovali zvýšení hladin FVIII, ale nejjednodušším modelem může být expandující klon s intaktním genem FVIII, i když to nebylo ve studii identifikováno
  • Velká většina AAV-kódovaných transgenů je inaktivována mutací, což nabízí příležitost k optimalizaci

SOUVISEJÍCÍ OBSAH

Interaktivní webináře
Obraz

Please enable the javascript to submit this form

Podporováno vzdělávacími granty od společností Bayer, BioMarin, CSL Behring, Freeline Therapeutics Limited, Pfizer Inc., Spark Therapeutics a uniQure, Inc.

Základní SSL