Génová terapie nového adeno asociovaného viru (AAV) (FLT180a) dosahuje u pacientů se závažnou hemofilií B (HB) normální úrovně aktivity FIX (studie B-AMAZE)
Přednosti z virtuálního kongresu ISTH 2020

Genová terapie se rychle stává jedním z nejslibnějších způsobů léčby hemofilie, protože současná léčba vyžaduje celoživotní injekce nebo infuze začínající v raném dětství. Proto je vzdělávání o genové terapii, které lze nalézt v rámci Mezinárodní společnost pro trombózu a hemostázu (ISTH), je důležité, aby pacienti porozuměli procesu a výhodám této léčby.

Pochopení bezpečnosti a účinnosti klinických studií

Genová terapie využívá nepatogenní a replikačně deficientní virus ke kódování chybějících faktorů srážení u pacientů s hemofilií. Genová terapie pro hemofilii využívá vektor AAV jako dodávací systém. Vektory, jako je tento, mají přirozenou schopnost vstupovat do buněk a doručovat do jádra potřebné instrukce, což u pacientů s hemofilií vede k normální produkci srážecího faktoru.

Studie B-AMAZE představená na konferenci ISTH 2020 je jednou ze tří, která používá gen Faktoru IX, který byl upraven tak, aby zvýšil účinnost transdukce. Cílem bylo určit bezpečnost a účinnost jedné dávky FLT180a u dospělých pacientů s hemofilií. Adaptivní návrh studie umožnil týmu klinického hodnocení určit optimální dávku vektoru. Důležitým vylučujícím kritériem pro studii byla přítomnost neutralizačních protilátek k vektoru.

Rozsah dávek použitý pro dva počáteční pacienty vedl k expresi faktoru IX na úrovních těsně pod normálním rozsahem. Přidání profylaktické imunosupresivní léčby pomohlo snížit nežádoucí reakce na vektor.

Adaptivní design studie umožnil výzkumným pracovníkům kontrolovat dávky pro následné pacienty ve studii. Také jim to dalo šanci změřit množství poskytovaného imunosupresiva. Výsledkem bylo, že respondenti dospěli k závěru, že léčba genovou terapií s použitím jediné dávky FLT180a ve správné dávce může vést k expresi faktoru IX v normálních rozmezích.

Důležitost vzdělávání o hemofilii

Vzdělávání v oblasti hemofilie učí pacienty a jejich rodiny o výhodách genové terapie, zejména genové terapie virových vektorů. Virové vektory genové terapie se mohou ukázat jako klíčové dlouhodobá léčba za tento celoživotní a potenciálně smrtelný stav.

Výzkum genové terapie od roku 2020 ukazuje, že tato léčba může umožnit pacientům s hemofilií přerušit substituční terapii faktorů. Navíc to naznačuje, že je možná korekce fenotypu krvácení. Pro lidi žijící s hemofilií by se genová terapie mohla ukázat jako léčba měnící život.

Génová terapie nového adeno asociovaného viru (AAV) (FLT180a) dosahuje u pacientů se závažnou hemofilií B (HB) normální úrovně aktivity FIX (studie B-AMAZE)

P. Chowdary1,2, S. Shapiro3, M. Makris4G. Evans5, S. Boyce6K. Talks7, G. Dolan8, U. Reiss9, M. Phillips1, A. Riddell1, MR Peralta1, M. Quaye2, E. Tuddenham1, J. Krop10, G. Krátké11, S. Karll, A. Smith11, A. Nathwani11,2

1Centrum hemofilie a trombózy Katharine Dormandy, Royal Free Hospital NHS Foundation Trust, Londýn, Velká Británie

2University College London, Londýn, Velká Británie

3Oxford Haemophilia & Thrombosis Center a Oxford NIHR BRC, Oxford, Velká Británie

4University of Sheffield, Sheffield, Velká Británie

5Nemocnice Kent & Canterbury, Canterbury, Velká Británie

6University Hospital Southampton, Southampton, Velká Británie

7Newcastle Haemophilia Comprehensive Care Center, Newcastle, Velká Británie

8Guy's & St Thomas 'NHS Foundation Trust, Londýn, Velká Británie

9Dětská výzkumná nemocnice St Jude, Memphis, Spojené státy americké

10Freeline, Boston, Spojené státy americké

11Freeline, Stevenage, Velká Británie

Klíčové datové body

Tento obrázek shrnuje složení vektoru FLT180a (levý panel) a in vitro transdukční účinnost kapsidu AAVS3 (pravý panel). Vektor se skládá z racionálně navrženého syntetického lidského jaterního tropického kapsidu (AAVS3), silného jaterního specifického promotoru s optimalizovanými introny a kodonově optimalizované varianty Padovy genu FIX. V primární buněčné kultuře hepatocytů kapsid AAVS3 vykazuje účinnost transdukce, která je čtyřikrát větší než další nejúčinnější kapsida AAV4.

Hlavním cílem studie FLT180a fáze 1/2 bylo zhodnotit bezpečnost a účinnost vektoru u pacientů se středně těžkou až těžkou hemofilií B a bez onemocnění jater nebo neutralizujících protilátek proti kapsli AAVS3. Aby se dosáhlo cílové úrovně exprese FIX 70 až 150%, byl použit adaptivní dávkovací režim (pravý panel), počínaje 2 pacienty při nejnižší dávce 4.5 x 1011 vg / kg a úprava následných dávek pro optimalizaci exprese FIX při minimalizaci rizika trombózy. 3 pacienti, kterým byla podána konečná dávka studie, 9.75 x 1011 vg / kg, dosáhly hladin FIX v normálním rozmezí.

SOUVISEJÍCÍ OBSAH

Obraz

Please enable the javascript to submit this form

Podporováno vzdělávacími granty společností Bayer, BioMarin, Freeline Therapeutics Limited, Pfizer Inc., Shire, Spark Therapeutics a uniQure, Inc.

Základní SSL