Hiperactivitat del factor IX Padua (R338L) depèn de l’activitat del cofactor del factor VIIIa

Hiperactivitat del factor IX Padua (R338L) depèn de l’activitat del cofactor del factor VIIIa

JCI Insight (06/20/2019) Vol. 4, núm. 12. Samelson-Jones, Benjamin J.; Finn, Jonathan D.; George, Lindsey A.; et al.

La variant hiperactiva de la variant IX de Pàdua (FIX-R338L) s'està avaluant en múltiples assaigs de teràpia gènica dirigits al virus dirigits a l'adeno-viral (AAV) per a pacients amb hemofília B. Aquesta variant d'alta activitat específica pot permetre una dosificació reduïda del vector. en relació amb el FIX-WT i el potencial reduït d’hepatotoxicitat relacionada amb AAV, tot i que proporciona beneficis clínics. Tanmateix, com que el mecanisme bioquímic de la hiperactivitat d’aquesta variant no està ben definit, hi ha qüestions de seguretat relacionades amb la coagulació no regulada i el potencial de complicacions trombòtiques. Els autors van comparar proteïnes recombinants purificades de variants FIX-WT i FIX-R338L per avaluar diferències en l’activitat enzimàtica i de coagulació, l’activació, la inactivació i la dependència del cofactor. Els seus resultats d’estudis en sistemes basats en proteïnes depurades i plasmàtiques suggereixen una regulació molecular similar de FIX-R338L i FIX-WT, i demostren que la hiperactivitat FIX-R338L deriva d’una interacció millorada amb FVIIIa que es tradueix en l’activació accelerada de FX. El mecanisme d’activació al·lostèrica millorada de FIXa-R338L per FVIIIa (en relació amb FIX-WT) per al guany de funció associat a aquesta variant ajuda a reduir els problemes de seguretat de possibles complicacions trombòtiques en el context del gen hemofília B clínica basada en AAV. estudis de teràpia.

Enllaç web