L'impacte de la immunitat preexistent en la farmacodinàmica no clínica de la teràpia gènica basada en AAV5

L'impacte de la immunitat preexistent en la farmacodinàmica no clínica de la teràpia gènica basada en AAV5

Teràpia Molecular: Mètodes i Desenvolupament Clínic (06/14/19) Vol. 134, pàg. 440. Long, Brian R.; Sandza, Krystal; Holcomb, Jennifer; et al.

Les dades d’estudis clínics i preclínics han demostrat que els anticossos neutralitzants preexistents a les proteïnes càpsides associades a virus adeno (AAV) poden limitar l’eficàcia terapèutica de la teràpia gènica mediada per AAV. Utilitzant micos de cynomolgus amb diferents nivells de pre-dosi de neutralització dels anticossos anti-AAV i inhibidors de la transducció sense anticossos, els investigadors van analitzar la farmacodinàmica de la transferència gènica mediada per AAV5 i l'expressió transgènica FVIII després del tractament amb una sola dosi de valctocogeno roxaparvovec (BMN 270, un Vector de teràpia gènica basada en AAV5 que codifica el FVIII humà eliminat pel domini B [FVIII-SQ]). El disseny experimental va incloure 4 grups diferents de micos basats en la presència o absència d'anticossos totals AA (TAb) i / o inhibició de la transducció AAV5 detectable (TI) determinats en un assaig basat en cèl·lules. Tots els animals van ser infusos amb la mateixa dosi de BMN 5 (270 x 6.0 vg / kg). La presència d’anticossos neutralitzants anti-AAV1013 es va associar amb una reducció d’aproximadament el 5% de la plasma FVIII-SQ Cmax en comparació amb els controls no immunes. En canvi, la presència de només inhibidors de transducció que no són anticossos no es va associar amb una reducció de FVIII-SQ Cmax respecte dels controls. Els autors van informar que diversos animals amb anticossos neutralitzadors preexistents AAV75 tenien nivells d'expressió transgènica comparables amb animals no immunitaris de control. A causa de la petita mida de la mostra, no s'ha pogut obtenir llindars generalitzables dels nivells d'anticossos AAV5 i del plasma detectable FVIII-SQ. Una avaluació posterior en estudis clínics ajudarà a determinar si hi ha un llindar per als nivells d’anticossos AAV5 i l’eficàcia terapèutica.

Enllaç web