Una nova teràpia gènica de virus associats a Adeno (AAV) (FLT180a) assoleix nivells normals d'activitat FIX en pacients amb hemofília B greu (HB) (estudi B-AMAZE)
El més destacat del congrés virtual ISTH 2020

Teràpia gènica s'està convertint ràpidament en un dels tractaments més prometedors per a l'hemofília, ja que el tractament actual requereix una vida d'injeccions o infusions que comencen a la primera infància. Per tant, l'educació sobre la teràpia gènica, que es pot trobar dins de la Societat Internacional de Trombosi i Hemostàsia (ISTH), és fonamental perquè els pacients entenguin el procés i els beneficis d’aquest tractament.

Comprensió de la seguretat i l’eficàcia dels assaigs clínics

La teràpia gènica utilitza un virus no patogen i deficient en la replicació per codificar els factors de coagulació que falten en pacients amb hemofília. La teràpia gènica per a l’hemofília utilitza un vector AAV com a sistema de lliurament. Vectors com aquest tenen una capacitat natural d’entrar a les cèl·lules i lliurar les instruccions necessàries al nucli, cosa que, per als pacients amb hemofília, produeix una producció normal de factors de coagulació.

L’estudi B-AMAZE presentat a la conferència ISTH 2020 és un dels tres que utilitza un gen del factor IX que s’ha modificat per augmentar l’eficiència en la transducció. L'objectiu era determinar la seguretat i l'eficàcia d'una dosi única de FLT180a en pacients adults amb hemofília. El disseny de l'assaig adaptatiu va permetre a l'equip de l'assaig clínic determinar la dosi òptima del vector. Un important criteri d’exclusió per a l’estudi va ser la presència d’anticossos neutralitzants contra el vector.

El rang de dosis utilitzat per als dos pacients inicials va conduir a l'expressió del factor IX a nivells just per sota del rang normal. L’addició de tractaments profilàctics d’immunosupressió va ajudar a reduir la reacció adversa al vector.

El disseny d’assaigs adaptatius va permetre als investigadors controlar les dosis per a pacients posteriors a l’estudi. També els va donar l'oportunitat de mesurar la quantitat d'immunosupressors que havien de proporcionar. Com a resultat, els usuaris van arribar a la conclusió que el tractament de teràpia gènica amb una dosi única de FLT180a a la dosi adequada pot donar lloc a l’expressió del factor IX dins dels intervals normals.

La importància de l’educació en hemofília

Educació en hemofília ensenya als pacients i les seves famílies sobre els beneficis de la teràpia gènica, especialment la teràpia gènica amb vector viral. Els vectors virals de la teràpia gènica poden demostrar ser la clau tractament de llarga durada per a aquesta condició de tota la vida i potencialment mortal.

Recerca en teràpia gènica a partir del 2020 es demostra que aquest tractament pot permetre als pacients amb hemofília interrompre la teràpia de reemplaçament de factors. A més, indica que és possible una correcció del fenotip sagnant. Per a les persones que viuen amb hemofília, la teràpia gènica podria resultar un tractament que canvia la vida.

Una nova teràpia gènica de virus associats a Adeno (AAV) (FLT180a) assoleix nivells normals d'activitat FIX en pacients amb hemofília B greu (HB) (estudi B-AMAZE)

P. Chowdary1,2, S. Shapiro3, M. Makris4, G. Evans5, S. Boyce6, K. Xerrades7, G. Dolan8, U. Reiss9, M. Phillips1, A. Riddell1, MR Peralta1, M. Quaye2, E. Tuddenham1, J. Krop10, G. Curt11, S. Kar11, A. Smith11, A. Nathwani1,2

1Centre d’Hemofilia i Trombosi de Katharine, Royal Free Hospital NHS Foundation Trust, Londres, Regne Unit

2University College London, Londres, Regne Unit

3Oxford Haemophilia & Thrombosis Center i Oxford NIHR BRC, Oxford, Regne Unit

4Universitat de Sheffield, Sheffield, Regne Unit

5Kent & Canterbury Hospital, Canterbury, Regne Unit

6Hospital Universitari de Southampton, Southampton, Regne Unit

7Newcastle Haemophilia Comprehensive Care Center, Newcastle, Regne Unit

8Guy's & St Thomas 'NHS Foundation Trust, Londres, Regne Unit

9St Jude Children's Research Hospital, Memphis, Estats Units

10Freeline, Boston, Estats Units

11Freeline, Stevenage, Regne Unit

Punts de dades clau

Aquesta figura resumeix la composició del vector FLT180a (tauler esquerre) i el quadre in vitro eficiència de transducció de la càpsida AAVS3 (quadre dret). El vector està compost per una càpsida tròpica de fetge humà sintètic (AAVS3) dissenyat racionalment, un potent promotor específic del fetge amb introns optimitzats i una variant de Pàdua optimitzada per codons del gen FIX. En el cultiu de cèl·lules primàries de l’hepatòcit, la càpsida AAVS3 demostra una eficiència de transducció 4 vegades més gran que la propera càpsida més eficaç, AAV3.

L’objectiu principal de l’estudi de la fase 180/1 de FLT2a va ser avaluar la seguretat i l’eficàcia del vector en pacients amb hemofília B de moderada a severa i sense malalties hepàtiques ni anticossos neutralitzants de la càpsida AAVS3. Per assolir els nivells d’expressió FIX objectius del 70-150%, es va utilitzar un règim de dosificació adaptativa (quadre dret), a partir de 2 pacients amb la dosi més baixa de 4.5 x 1011 vg / kg i ajustant les dosis posteriors per optimitzar l’expressió FIX alhora que es minimitza el risc de trombosi. Els 3 pacients que s’han infusat amb la dosi final de l’assaig, 9.75 x 1011 vg / kg, han assolit nivells FIX dins del rang normal.

CONTINGUT RELACIONAT

Imatge

Please enable the javascript to submit this form

Amb el suport de beques educatives de Bayer, BioMarin, Freeline Therapeutics Limited, Pfizer Inc., Shire, Spark Therapeutics i uniQure, Inc.

SSL essencial