Хиперактивност на фактор IX Padua (R338L) зависи от кофакторната активност на фактор VIIIa

Хиперактивност на фактор IX Padua (R338L) зависи от кофакторната активност на фактор VIIIa

JCI Insight (06) кн. 20, № 2019. Samelson-Jones, Benjamin J .; Фин, Джонатан Д.; Джордж, Линдзи А.; и др.

Вариантът на хиперактивния фактор IX Падуа (FIX-R338L) се оценява при множество опити за генотерапия, насочени към чернодробна адено-асоциирана вирусна (AAV), за пациенти с хемофилия В. Този вариант на висока специфична активност може да позволи намаляване на дозата на вектора по отношение на FIX-WT и намален потенциал за свързана с AAV хепатотоксичност, като същевременно осигурява клинична полза. Въпреки това, тъй като биохимичният механизъм на хиперактивността на този вариант не е добре дефиниран, има въпроси за безопасност, свързани с нерегулирана коагулация и потенциала за тромботични усложнения. Авторите сравняват пречистен рекомбинантен протеин от FIX-WT и FIX-R338L варианти за оценка на разликите в ензимната и съсирващата активност, активирането, инактивацията и кофакторната зависимост. Техните резултати от проучвания в системи на базата на пречистен протеин и плазма предполагат подобна молекулярна регулация на FIX-R338L и FIX-WT и показват, че хиперактивността на FIX-R338L произтича от засилено взаимодействие с FVIIIa, което води до ускорено активиране на FX. Механизмът на засилено алостерично активиране на FIXa-R338L от FVIIIa (в сравнение с FIX-WT) за повишаване на функцията, свързана с този вариант, помага да се намалят опасенията за безопасност от потенциални тромботични усложнения в контекста на AAV-базирана клинична хемофилия В ген терапевтични изследвания.

Уебвръзка