Влиянието на съществуващия имунитет върху неклиничната фармакодинамика на AAV5 базирана генна терапия

Влиянието на съществуващия имунитет върху неклиничната фармакодинамика на AAV5 базирана генна терапия

Молекулярна терапия: методи и клинично развитие (06 г.) кн. 14, с. 19. Лонг, Брайън Р .; Сандза, Кристал; Холкомб, Дженифър; и др.

Данни от предклинични и клинични проучвания показват, че съществуващите неутрализиращи антитела към адено-асоцииран вирус (AAV) капсидни протеини могат да ограничат терапевтичната ефективност на AAV-медиираната генна терапия. Използвайки маймуни с циномолгус с различни нива на дозата на неутрализиращи анти-AAV антитела и инхибитори на трансдукция без антитела, изследователите анализираха фармакодинамиката на AAV5-медииран генен трансфер и FVIII трансгенна експресия след лечение с една доза валоктокоген роксапарвовец (BMN 270, AAV5-базиран вектор за генна терапия, който кодира човешки FVIII [FVIII-SQ], изтрит от B-домейн. Експерименталният дизайн включва 4 различни групи маймуни въз основа на наличието или отсъствието на АА5 общо антитела (TAb) и / или откриваемото инхибиране на трансдукция AAV5 (TI), определено в клетъчно-базиран анализ. Всички животни бяха инфузирани с една и съща доза BMN 270 (6.0 x 1013 vg / kg). Наличието на неутрализиращи анти-AAV5 антитела се свързва с приблизително 75% намаляване на плазмения FVIII-SQ Cmax в сравнение с неимунните контроли. За разлика от тях, наличието само на инхибитори на трансдукция на антитяло не е свързано с намаляване на FVIII-SQ Cmax спрямо контролите. Авторите съобщават, че няколко животни с вече съществуващи неутрализиращи AAV5 антитела имат нива на експресия на трансгени, сравними с неимунни контролни животни. Поради малкия размер на пробата не беше възможно да се получат обобщаващи прагове за нива на AAV5 антитела и откриваема плазма FVIII-SQ. По-нататъшната оценка в клиничните проучвания ще помогне да се определи дали има праг за нивата на AAV5 антитела и терапевтична ефикасност.

Уебвръзка