Нов адено-асоцииран вирус (AAV) генна терапия (FLT180a) постига нормални нива на FIX активност при тежки пациенти с хемофилия B (HB) (B-AMAZE проучване)
Акценти от виртуалния конгрес на ISTH 2020

Генна терапия бързо се превръща в едно от най -обещаващите лечения за хемофилия, тъй като настоящото лечение изисква цял живот на инжекции или инфузии, започващи в ранна детска възраст. Следователно, обучение по генна терапия, което може да се намери в рамките на Международно дружество по тромбоза и хемостаза (ISTH), е от решаващо значение за пациентите да разберат процеса и ползите от това лечение.

Разбиране на безопасността и ефикасността на клиничните изпитвания

Генната терапия използва непатогенен и репликативно дефицитен вирус, за да кодира липсващите фактори на съсирването при пациенти с хемофилия. Генната терапия за хемофилия използва AAV вектор като система за доставка. Вектори като този имат естествена способност да навлизат в клетките и да доставят необходимите инструкции към ядрото, което при пациенти с хемофилия води до нормално производство на фактор на кръвосъсирването.

Изследването B-AMAZE, представено на конференцията ISTH 2020, е едно от трите, което използва ген на фактор IX, който е модифициран, за да увеличи ефективността на трансдукцията. Целта беше да се определи безопасността и ефикасността на единична доза FLT180a при възрастни пациенти с хемофилия. Адаптивният дизайн на изпитването позволи на екипа на клиничното изпитване да определи оптималната доза от вектора. Важен изключващ критерий за изследването е наличието на неутрализиращи антитела към вектора.

Обхватът на дозата, използван за двамата първоначални пациенти, доведе до експресия на фактор IX на нива точно под нормалните граници. Добавянето на профилактични имуносупресивни лечения помогна за намаляване на нежеланите реакции към вектора.

Адаптивният дизайн на изпитването позволи на изследователите да контролират дозите за следващите пациенти в проучването. Това също им даде шанс да преценят количеството имуносупресор, който да осигурят. В резултат на това ричарите стигнаха до заключението, че лечението с генна терапия, използващо единична доза FLT180a при подходяща доза, може да доведе до експресия на фактор IX в нормални граници.

Значението на образованието за хемофилия

Образование за хемофилия учи пациентите и техните семейства за ползите от генната терапия, особено генната терапия с вирусен вектор. Вирусните вектори на генната терапия може да се окажат ключът към продължително лечение за това доживотно и потенциално смъртоносно състояние.

Изследване на генната терапия от 2020 г. показва, че това лечение може да позволи на пациенти с хемофилия да прекратят заместващата фактор терапия. В допълнение, това показва, че е възможна корекция на фенотип на кървене. За хората, живеещи с хемофилия, генната терапия може да се окаже промяна в живота.

Нов адено-асоцииран вирус (AAV) генна терапия (FLT180a) постига нормални нива на FIX активност при тежки пациенти с хемофилия B (HB) (B-AMAZE проучване)

П. Чоудари1,2, С. Шапиро3, М. Макрис4, Г. Еванс5, С. Бойс6, К. Беседи7, Г. Долан8, U. Reiss9, М. Филипс1, A. Riddell1, MR Peralta1, M. Quaye2, Е. Tuddenham1, J. Krop10, Г. Къси11, S. Kar11, A. Smith11, A. Nathwani1,2

1Katharine Dormandy Център за хемофилия и тромбоза, Royal Free Hospital NHS Foundation Trust, Лондон, Обединеното кралство

2University College London, Лондон, Обединеното кралство

3Оксфордски център за хемофилия и тромбоза и Оксфорд NIHR BRC, Оксфорд, Великобритания

4Университет на Шефилд, Шефилд, Обединеното кралство

5Болница Кент и Кентърбъри, Кентърбъри, Великобритания

6Университетска болница Саутхемптън, Саутхемптън, Обединеното кралство

7Нюкасълски център за цялостно лечение с хемофилия, Нюкасъл, Обединеното кралство

8Фонд на фондацията на NHS на Guy's & St Thomas ', Лондон, Великобритания

9Детска изследователска болница "Св Джуд", Мемфис, САЩ

10Freeline, Бостън, Съединени щати

11Freeline, Stevenage, Обединеното кралство

Ключови точки от данни

Тази цифра обобщава състава на FLT180a вектор (ляв панел) и витро трансдукционна ефективност на AAVS3 капсида (десен панел). Векторът е съставен от рационално проектиран, синтетичен човешки чернодробен тропичен капсид (AAVS3), мощен чернодробно специфичен промотор с оптимизирани интрони и оптимизиран за кодон вариант на Падуа на FIX гена. В първичната хепатоцитна клетъчна култура, AAVS3 капсид демонстрира ефективност на трансдукция, която е 4 пъти по-голяма от следващата най-ефективна капсида, AAV3.

Основната цел на проучването FLT180a фаза 1/2 беше да се оцени безопасността и ефикасността на вектора при пациенти с умерена до тежка хемофилия В и без чернодробно заболяване или неутрализиращи антитела към AAVS3 капсида. За да се постигнат целевите нива на експресия на FIX от 70-150%, се използва адаптивен режим на дозиране (десен панел), като се започне с 2 пациенти при най-ниската доза от 4.5 х 1011 vg / kg и коригиране на последващи дози за оптимизиране на FIX експресията, като в същото време се намалява до минимум рискът от тромбоза. 3-те пациенти, които са били инфузирани с крайната доза от проучването, 9.75 х 1011 vg / kg, са постигнали FIX нива в нормалните граници.

СВЪРЗАНО СЪДЪРЖАНИЕ

Интерактивни уебинари
Изображение

Please enable the javascript to submit this form

Подкрепен от образователни субсидии от Bayer, BioMarin, Freeline Therapeutics Limited, Pfizer Inc., Shire, Spark Therapeutics и uniQure, Inc.

Основен SSL