Резюме и последици за интеграцията на AAV

Клонални експанзии, наблюдавани при 5 от 9 кучета с хемофилия А, инфузирани с AAV вектор, съдържащ трансген на фактор VIII (FVIII). Клоналните разширения са обозначени от най-близкия идентифициран ген. Някои от тези разширения са открити в близост до гени, свързани с туморогенезата (например, зелената лента в Linus е разположена близо до гени, изтрити в левкемия 2, DLEU2, и DLEU2-подобни DLEU2L).

Заключения

• Стабилен и устойчив FVIII, експресиран до 10 години в кучешки модел на хемофилия А. Наблюдаваното увеличение на активността на FVIII е при 2 от 9 кучета.
• Клонална експанзия, наблюдавана с интегрирана AAV ДНК в близост до гени, свързани с рак. Механизмите на потенциално активиране при вмъкване не са известни.
• Нито едно куче не е имало доказателства за туморогенеза или чернодробни възли въпреки разширените клонинги
• Не е ясно защо две кучета показват повишаване на нивата на FVIII, но най-простият модел може да е разширяващ се клон с непокътнат ген на FVIII, въпреки че това не е идентифицирано в проучването
• По-голямата част от AAV-кодираните трансгени се инактивират чрез мутация, предлагайки възможност за оптимизиране