Уплыў існуючага імунітэту на неклінічную фармакадынаміку генатэрапіі, заснаванай на AAV5

Уплыў існуючага імунітэту на неклінічную фармакадынаміку генатэрапіі, заснаванай на AAV5

Малекулярная тэрапія: метады і клінічнае развіццё (06) Вып. 14, С. 19. Доўгі, Браян Р .; Сандза, Крышталь; Холкомб, Джэніфер; і інш.

Дадзеныя даклінічных і клінічных даследаванняў паказалі, што ўжо існуючыя нейтралізуюць антыцелы да адено-асацыяваным вірусам (ААВ) капцыдныя вавёркі могуць абмежаваць тэрапеўтычную эфектыўнасць генатэрапіі, апасродкаванай ААВ. Выкарыстоўваючы малпы цыномольгуса з рознымі ўзроўнямі папярэдняй дозы нейтралізацыі антыцелаў да AAV і інгібітараў трансдукцыі не антыцелаў, даследчыкі прааналізавалі фармакодынаміку перадачы генаў, абумоўленых AAV5 і экспрэсію трансгена FVIII пасля лячэння адной дозай валоктокогена роксапарвовец (BMN 270, Вектар геннай тэрапіі на аснове AAV5, які кадуе чалавечы FVIII [FVIII-SQ], выдалены з B-дамена. Эксперыментальная канструкцыя ўключала 4 розныя групы малпаў на аснове наяўнасці або адсутнасці агульных антыцелаў АА5 (TAb) і / або дэтэктавання інгібірацыі трансдукцыі AAV5 (TI), вызначаных у клеткавым аналізе. Усе жывёлы былі настоены ў той жа дозе 270 BMN (6.0 х 1013 гг / кг). Наяўнасць нейтралізавальных антыцелаў да AAV5 было звязана прыблізна з 75% зніжэннем плазмы FVIII-SQ Cmax у параўнанні з неімунным кантролем. У адрозненне ад гэтага, толькі інгібітары трансдукцыі антыцелаў не было звязана са зніжэннем Cmax FVIII-SQ Cmax. Аўтары паведамляюць, што ў некалькіх жывёл з раней існуючымі нейтралізуючымі антыцеламі да AAV5 былі ўзроўні экспрэсіі трансгена, супастаўныя з жывёламі без імуннага кантролю. З-за невялікага памеру пробы, не атрымалася атрымаць абагульняльныя парогі для ўзроўню антыцелаў AAV5 і выяўленай плазмы FVIII-SQ. Далейшая ацэнка ў клінічных даследаваннях дапаможа вызначыць, ці ёсць парог для ўзроўню антыцелаў AAV5 і тэрапеўтычную эфектыўнасць.

Вэб-спасылка