Генатэрапія, звязаная з адэнатычным вірусам (AAV) (FLT180a), дасягае нармальных узроўняў актыўнасці FIX пры цяжкіх пацыентах гемафіліі (HB) (даследаванне B-AMAZE)
Асноўныя моманты Віртуальнага кангрэса ISTH 2020

Генная тэрапія хутка становіцца адным з найбольш перспектыўных метадаў лячэння гемафіліі, паколькі цяперашняе лячэнне патрабуе пажыццёвых ін'екцый або інфузорыяў, пачынаючы з ранняга дзяцінства. Такім чынам, адукацыя па геннай тэрапіі, якую можна знайсці ў межах Міжнароднае таварыства па трамбозах і гемастазах (ISTH), вельмі важна, каб пацыенты разумелі працэс і перавагі гэтага лячэння.

Разуменне бяспекі і эфектыўнасці клінічных выпрабаванняў

Генная тэрапія выкарыстоўвае непатагенны вірус з дэфіцытам рэплікацыі для кадавання адсутных фактараў згортвання крыві ў пацыентаў з гемафіліяй. Генная тэрапія гемафіліі выкарыстоўвае вектар AAV у якасці сістэмы дастаўкі. Такія вектары маюць натуральную здольнасць пранікаць у клеткі і дастаўляць неабходныя інструкцыі да ядра, што для пацыентаў з гемафіліяй прыводзіць да нармальнага выпрацоўкі фактару згортвання крыві.

Даследаванне B-AMAZE, прадстаўленае на канферэнцыі ISTH 2020,-адно з трох, у якім выкарыстоўваецца ген фактару IX, які быў мадыфікаваны для павышэння эфектыўнасці трансдукцыі. Мэтай было вызначыць бяспеку і эфектыўнасць разавай дозы FLT180a у дарослых пацыентаў з гемафіліяй. Адаптыўны дызайн выпрабаванняў дазволіў камандзе клінічных выпрабаванняў вызначыць аптымальную дозу вектара. Важным крытэрам выключэння для даследавання стала наяўнасць нейтралізуючых антыцелаў да вектара.

Дыяпазон доз, які выкарыстоўваўся для двух пачатковых пацыентаў, прывёў да экспрэсіі фактару IX на ўзроўні крыху ніжэй за норму. Даданне прафілактычных метадаў імунасупрэсіі дапамагло паменшыць пабочныя рэакцыі на вектар.

Адаптыўны дызайн выпрабаванняў дазволіў даследчыкам кантраляваць дозы для наступных пацыентаў у даследаванні. Гэта таксама дало ім магчымасць ацаніць колькасць імунасупрэсантаў. У выніку даследчыкі прыйшлі да высновы, што лячэнне геннай тэрапіі з выкарыстаннем аднаразовай дозы FLT180a пры належнай дозе можа прывесці да экспрэсіі фактару IX у межах нормы.

Значэнне адукацыі па гемафіліі

Адукацыя па гемафіліі вучыць пацыентаў і іх сем'і аб перавагах геннай тэрапіі, асабліва геннай тэрапіі вірусных вектараў. Вірусныя пераносчыкі геннай тэрапіі могуць апынуцца ключом да гэтага доўгі лячэнне для гэтага пажыццёвага і патэнцыйна смяротнага стану.

Даследаванні геннай тэрапіі з 2020 года паказвае, што гэта лячэнне можа дазволіць пацыентам з гемафіліяй спыніць замяшчальную фактарную тэрапію. Акрамя таго, гэта паказвае на тое, што магчымая карэкцыя фенатыпу крывацёку. Для людзей, якія жывуць з гемафіліяй, генная тэрапія можа апынуцца лячэннем, якое змяняе жыццё.

Генатэрапія, звязаная з адэнатычным вірусам (AAV) (FLT180a), дасягае нармальных узроўняў актыўнасці FIX пры цяжкіх пацыентах гемафіліі (HB) (даследаванне B-AMAZE)

П. Чаўдары1,2, С. Шапіра3, М. Макрыс4, Г. Эванс5, С. Бойс6, К. Размовы7, Г. Долан8, У. Рэйс9, М. Філіпс1, А. Риделл1, М. Р. Перальта1, М. Кві2, Э. Туддэнам1, Дж. Кроп10, Г. Кароткая11, S. Kar11, A. Smith11, A. Nathwani1,2

1Катэрын Дормандзі, Цэнтр гемафіліі і трамбозу, Каралеўская бясплатная бальніца NHS Foundation Trust, Лондан, Вялікабрытанія

2University College London, Лондан, Вялікабрытанія

3Оксфардскі цэнтр гемафіліі і трамбоза і Оксфардскі НІПЧ, Оксфард, Вялікабрытанія

4Універсітэт Шэфілда, Шэфілд, Вялікабрытанія

5Шпіталь Кент і Кентэрберы, Кентэрберы, Вялікабрытанія

6Універсітэцкая бальніца Саўтгэмптан, Саўтгэмптан, Вялікабрытанія

7Ньюкаслскі цэнтр медыцынскай дапамогі па гемафіліі, Ньюкасл, Вялікабрытанія

8Фонд NHS Foundation Guy's & St Thomas ', Лондан, Вялікабрытанія

9Дзіцячая даследчая бальніца Сэнт-Джуда, Мемфіс, ЗША

10Фрэлін, Бостан, ЗША

11Freeline, Stevenage, Вялікабрытанія

Асноўныя дадзеныя

Гэтая лічба абагульняе склад вектара FLT180a (левая панэль) і прабірцы эфектыўнасць трансдукцыі капсіды AAVS3 (правая панэль). Вектар складаецца з рацыянальна распрацаванага, сінтэтычнага тропічнага капсіда печані чалавека (AAVS3), магутнага спецыфічнага промотора печані з аптымізаванымі інтронамі, і аптымальнага кодонам варыянту падуанскага гена FIX. У культуры клетак першаснай гепатацытаў, капсід AAVS3 дэманструе эфектыўнасць трансдукцыі, якая ў 4 разы перавышае наступную найбольш эфектыўную капсіду, AAV3.

Асноўнай мэтай даследавання FLT180a фазы 1/2 была ацэнка бяспекі і эфектыўнасці вектара ў пацыентаў з сярэдняй і цяжкай гемафіліяй В і адсутнасцю захворванняў печані альбо нейтралізацыі антыцелаў да капсіду AAVS3. Для дасягнення мэтавага ўзроўню экспрэсіі FIX 70-150% была выкарыстана адаптыўная схема дазавання (правая панэль), пачынаючы з 2 пацыентаў з найменшай дозай 4.5 х 1011 мг / кг і карэкціроўка наступных доз для аптымізацыі экспрэсіі FIX пры мінімізацыі рызыкі трамбозу. 3 пацыента, якім улівалі канчатковую дозу выпрабавання, 9.75 х 1011 vg / kg, дасягнулі ўзроўню FIX у межах нормы.

ЗВЯЗАНЫЯ ЗМЕСТ

Інтэрактыўныя вебінары

Інтэрактыўныя вебінары

Вінатэрапія адэна-асацыяванага віруса (AAV): прымяненне да гемафіліі
Гісторыя лячэння гемафіліі: незамяшчальная тэрапія геннай тэрапіяй
Знаёмства з геннай тэрапіяй: тэрміналогія і паняцці
Гісторыя лячэння гемафіліі: замена фактару геннай тэрапіі
Генатэрапія для лячэння гемафіліі: іншыя стратэгіі і мэты