Гіперактыўнасць Падуанскага фактару IX (R338L) залежыць ад актыўнасці кафактара фактару VIIIa

Гіперактыўнасць Падуанскага фактару IX (R338L) залежыць ад актыўнасці кафактара фактару VIIIa

JCI Insight (06) Вып. 20, № 2019. Самэльсан-Джонс, Бенджамін Дж .; Фін, Джонатан Дз .; Джордж, Ліндсі А .; і інш.

Гіперактыўны фактар ​​IX падуанскага варыянту (FIX-R338L) ацэньваецца ў шматлікіх выпрабаваннях геннай тэрапіі, накіраванай на пячоначную адено-асацыяваную вірусную (AAV), хворую на гемафілію B. Гэты варыянт высокай спецыфічнай актыўнасці можа дазволіць знізіць дозу вектара у параўнанні з FIX-WT і зніжаным патэнцыялам гепатотоксичности, звязанай з AAV, пры гэтым даючы клінічную карысць. Аднак, паколькі біяхімічны механізм гіперактыўнасці гэтага варыянту недастаткова дакладна вызначаны, узнікаюць пытанні бяспекі, звязаныя з нерэгуляванай каагуляцыяй і магчымасцю ўзнікнення тромбатычных ускладненняў. Аўтары параўналі вычышчаны рэкамбінантны бялок з варыянтамі FIX-WT і FIX-R338L для ацэнкі адрозненняў у ферментатыўнай і згусальнай актыўнасці, актывацыі, інактывацыі і залежнасці ад кофактора. Іх вынікі даследаванняў у сістэмах на аснове вычышчаных бялкоў і плазмы мяркуюць аналагічную малекулярную рэгуляцыю FIX-R338L і FIX-WT і паказваюць, што гіперактыўнасць FIX-R338L ўзнікае ў выніку ўзмоцненага ўзаемадзеяння з FVIIIa, што прыводзіць да паскарэння актывацыі FX. Механізм узмоцненай аллостерической актывацыі FIXa-R338L пры дапамозе FVIIIa (адносна FIX-WT) для ўзмацнення функцый, звязаных з гэтым варыянтам, дапамагае знізіць праблемы бяспекі магчымых тромбатычных ускладненняў у кантэксце клінічнай гемафіліі гена B на аснове AAV даследаванні тэрапіі.

Вэб-спасылка