AAV5 əsaslı gen terapiyasının klinik olmayan farmakodinamikaya mövcud mövcud toxunulmazlığın təsiri

AAV5 əsaslı gen terapiyasının klinik olmayan farmakodinamikaya mövcud mövcud toxunulmazlığın təsiri

Molekulyar terapiya: metodlar və klinik inkişaf (06/14/19) Vol. 134, P. 440. Uzun, Brayan R .; Sandza, Krystal; Holcomb, Cennifer; et al.

Preklinik və klinik tədqiqatların nəticələri göstərdi ki, adeno ilə əlaqəli virus (AAV) capsid zülallarına əvvəlcədən zərərsizləşdirilmiş antikorlar AAV vasitəçilik edən gen terapiyasının terapevtik effektivliyini məhdudlaşdıra bilər. Dəyişən ant-AAV antikorları və antikor keçid inhibitorları olmayan dozadan əvvəl cynomolgus meymunlarından istifadə edərək, tədqiqatçılar bir doza valoctocogene roxaparvovec (BMN 5, an B-domain silinmiş insan FVIII [FVIII-SQ]) kodlayan AAV270 əsaslı gen terapiya vektoru. Təcrübə dizaynı, hüceyrə əsaslı bir analizdə təyin olunan AA5 ümumi antikorların (TAb) və / və ya aşkar edilən AAV4 ötürülmə inhibisyonunun (TI) olması və ya olmamasına əsaslanan 5 müxtəlif meymun qrupuna daxil edilmişdir. Bütün heyvanlara eyni BMN 5 (270 x 6.0 vg / kq) dozası ilə infuziya edildi. Neytrallaşdırıcı anti-AAV1013 antikorlarının olması, immun olmayan nəzarətlərlə müqayisədə FVIII-SQ Cmax plazmasında təxminən 5% azalma ilə əlaqələndirildi. Bunun əksinə olaraq, yalnız antikor keçid inhibitorlarının olması FVIII-SQ Cmaxın idarələrə nisbətən azalması ilə əlaqələndirilmədi. Müəlliflər əvvəlcədən neytrallaşdırılan AAV75 antikorları olan bir neçə heyvanın immun olmayan nəzarət heyvanları ilə müqayisə edilə bilən transgene ifadə səviyyələrinə sahib olduqlarını bildirdilər. Kiçik nümunə ölçüsü səbəbindən AAV5 antikor səviyyəsi və aşkar olunan plazma FVIII-SQ üçün ümumiləşdirilmiş hədləri əldə etmək mümkün olmadı. Klinik tədqiqatlarda əlavə qiymətləndirmə AAV5 antikor səviyyəsinin və terapevtik effektivliyin həddi olub olmadığını müəyyən etməyə kömək edəcəkdir.

Veb bağlantısı