العلاج الجيني الجديد المرتبط بالفيروس الغدي (AAV) (FLT180a) يحقق مستويات طبيعية لنشاط العامل FIX في مرضى الهيموفيليا B (HB) الحاد (دراسة B-AMAZE)

النقاط البارزة من المؤتمر الافتراضي ISTH 2020

العلاج الجيني الجديد المرتبط بالفيروس الغدي (AAV) (FLT180a) يحقق مستويات طبيعية لنشاط العامل FIX في مرضى الهيموفيليا B (HB) الحاد (دراسة B-AMAZE)

P. شوداري^1,2، S. Shapiro3، M. Makris⁴، جي إيفانز⁵، س. بويس⁶، ك. محادثات⁷دولان⁸، يو ريس⁹، م. فيليبس¹، A. Riddell1، MR Peralta1، M. Quaye²، إي تودينهام 1 ، جيه كروب¹⁰، جي شورت¹¹، S. Kar11، A. Smith11، A. Nathwani1،²

¹مركز كاثرين دورماندي للهيموفيليا والتخثر ، مستشفى Royal Free Hospital NHS Foundation Trust ، لندن ، المملكة المتحدة

²كلية لندن الجامعية ، لندن ، المملكة المتحدة

³مركز أكسفورد للهيموفيليا والتخثر وأكسفورد NIHR BRC ، أكسفورد ، المملكة المتحدة

⁴جامعة شيفيلد ، شيفيلد ، المملكة المتحدة

⁵مستشفى كينت وكانتربري ، كانتربري ، المملكة المتحدة

⁶مستشفى جامعة ساوثهامبتون ، ساوثهامبتون ، المملكة المتحدة

⁷مركز نيوكاسل للرعاية الشاملة للهيموفيليا ، نيوكاسل ، المملكة المتحدة

⁸مؤسسة Guy's & St Thomas 'NHS Foundation Trust ، لندن ، المملكة المتحدة

⁹مستشفى سانت جود لبحوث الأطفال ، ممفيس ، الولايات المتحدة

¹⁰فريلين ، بوسطن ، الولايات المتحدة

¹¹Freeline، Stevenage، المملكة المتحدة

يلخص هذا الشكل تكوين متجه FLT180a (اللوحة اليسرى) و المختبر كفاءة نقل كابسيد AAVS3 (اللوحة اليمنى). يتكون المتجه من قفيصة كبد بشرية اصطناعية مصممة بشكل عقلاني (AAVS3) ، ومحفز قوي خاص بالكبد مع إنترونات محسّنة ، ومتغير بادوفا من جين FIX. في زراعة خلايا الكبد الأولية ، يوضح قفيصة AAVS3 كفاءة نقل أكبر بأربع مرات من القفيصة التالية الأكثر كفاءة ، AAV4.

كان الهدف الرئيسي من دراسة المرحلة 180/1 من FLT2a هو تقييم سلامة وفعالية الناقل في المرضى الذين يعانون من الهيموفيليا B المعتدلة إلى الشديدة ولا يوجد لديهم مرض كبدي أو أجسام مضادة معادلة لقفيصة AAVS3. من أجل تحقيق مستويات التعبير FIX المستهدفة من 70-150٪ ، تم استخدام نظام الجرعات التكيفي (اللوحة اليمنى) ، بدءًا من مريضين بأقل جرعة 2 × 4.5¹¹ vg / kg وتعديل الجرعات اللاحقة لتحسين تعبير FIX مع تقليل مخاطر تجلط الدم. المرضى الثلاثة الذين تم تسريبهم بالجرعة النهائية من التجربة ، 3 × 9.75¹¹ vg / kg ، حقق مستويات FIX ضمن النطاق الطبيعي.