العلاج الجيني الجديد المرتبط بالفيروس الغدي (AAV) (FLT180a) يحقق مستويات طبيعية لنشاط العامل FIX في مرضى الهيموفيليا B (HB) الحاد (دراسة B-AMAZE)

النقاط البارزة من المؤتمر الافتراضي ISTH 2020

العلاج الجيني أصبح سريعًا أحد أكثر العلاجات الواعدة للهيموفيليا ، لأن العلاج الحالي يتطلب مدى الحياة من الحقن أو الحقن بدءًا من الطفولة المبكرة. لذلك ، فإن التثقيف حول العلاج الجيني ، والذي يمكن العثور عليه داخل الجمعية الدولية للتخثر والتخثر (ISTH) ، أمر بالغ الأهمية بالنسبة للمرضى لفهم العملية وفوائد هذا العلاج.

فهم سلامة وفعالية التجارب السريرية

يستخدم العلاج الجيني فيروسًا غير مُمْرِض وينقصه النسخ المتماثل لترميز عوامل التخثر المفقودة في مرضى الهيموفيليا. يستخدم العلاج الجيني للهيموفيليا ناقل AAV كنظام توصيل. نواقل مثل هذه لها قدرة طبيعية على دخول الخلايا وإيصال التعليمات الضرورية إلى النواة ، والتي ، بالنسبة لمرضى الهيموفيليا ، ينتج عنها إنتاج طبيعي لعامل التخثر.

تعد دراسة B-AMAZE المقدمة في مؤتمر ISTH 2020 واحدة من ثلاث دراسات تستخدم جين العامل IX الذي تم تعديله لزيادة الكفاءة في النقل. كان الهدف هو تحديد سلامة وفعالية جرعة واحدة من FLT180a في المرضى البالغين المصابين بالهيموفيليا. سمح تصميم التجربة التكيفية لفريق التجربة السريرية بتحديد الجرعة المثلى للناقل. كان أحد المعايير الاستثنائية المهمة للدراسة هو وجود الأجسام المضادة المعادلة للناقل.

أدى نطاق الجرعة المستخدمة للمريضين الأولين إلى التعبير عن العامل التاسع عند مستويات أقل بقليل من المعدل الطبيعي. ساعدت إضافة علاجات وقائية لتثبيط المناعة على تقليل التفاعل الضار على الناقل.

سمح تصميم التجربة التكيفية للباحثين بالتحكم في الجرعات للمرضى اللاحقين في الدراسة. كما أعطتهم فرصة لقياس كمية مثبطات المناعة التي يجب توفيرها. نتيجة لذلك ، خلص المتواصلون إلى أن العلاج الجيني باستخدام جرعة واحدة من FLT180a بالجرعة المناسبة يمكن أن يؤدي إلى تعبير العامل التاسع ضمن النطاقات الطبيعية.

أهمية تعليم الهيموفيليا

تعليم الهيموفيليا يعلم المرضى وعائلاتهم فوائد العلاج الجيني ، وخاصة العلاج الجيني الناقل للفيروسات. قد تثبت النواقل الفيروسية للعلاج الجيني أنها مفتاح الحل علاج طويل الأمد لهذه الحالة التي تدوم مدى الحياة والتي من المحتمل أن تكون مميتة.

بحوث العلاج الجيني من عام 2020 أن هذا العلاج قد يسمح لمرضى الهيموفيليا بالتوقف عن العلاج ببدائل العامل. بالإضافة إلى ذلك ، يشير إلى أن تصحيح النمط الظاهري للنزيف ممكن. بالنسبة للأشخاص المصابين بالهيموفيليا ، يمكن أن يثبت العلاج الجيني أنه علاج يغير حياتهم.

العلاج الجيني الجديد المرتبط بالفيروس الغدي (AAV) (FLT180a) يحقق مستويات طبيعية لنشاط العامل FIX في مرضى الهيموفيليا B (HB) الحاد (دراسة B-AMAZE)

مراجعة الملخص

P. شوداري^1,2، S. Shapiro3، M. Makris⁴، جي إيفانز⁵، س. بويس⁶، ك. محادثات⁷دولان⁸، يو ريس⁹، م. فيليبس¹، A. Riddell1، MR Peralta1، M. Quaye²، إي تودينهام 1 ، جيه كروب¹⁰، جي شورت¹¹، S. Kar11، A. Smith11، A. Nathwani1،²

¹مركز كاثرين دورماندي للهيموفيليا والتخثر ، مستشفى Royal Free Hospital NHS Foundation Trust ، لندن ، المملكة المتحدة

²كلية لندن الجامعية ، لندن ، المملكة المتحدة

³مركز أكسفورد للهيموفيليا والتخثر وأكسفورد NIHR BRC ، أكسفورد ، المملكة المتحدة

⁴جامعة شيفيلد ، شيفيلد ، المملكة المتحدة

⁵مستشفى كينت وكانتربري ، كانتربري ، المملكة المتحدة

⁶مستشفى جامعة ساوثهامبتون ، ساوثهامبتون ، المملكة المتحدة

⁷مركز نيوكاسل للرعاية الشاملة للهيموفيليا ، نيوكاسل ، المملكة المتحدة

⁸مؤسسة Guy's & St Thomas 'NHS Foundation Trust ، لندن ، المملكة المتحدة

⁹مستشفى سانت جود لبحوث الأطفال ، ممفيس ، الولايات المتحدة

¹⁰فريلين ، بوسطن ، الولايات المتحدة

¹¹Freeline، Stevenage، المملكة المتحدة

يلخص هذا الشكل تكوين متجه FLT180a (اللوحة اليسرى) و المختبر كفاءة نقل كابسيد AAVS3 (اللوحة اليمنى). يتكون المتجه من قفيصة كبد بشرية اصطناعية مصممة بشكل عقلاني (AAVS3) ، ومحفز قوي خاص بالكبد مع إنترونات محسّنة ، ومتغير بادوفا من جين FIX. في زراعة خلايا الكبد الأولية ، يوضح قفيصة AAVS3 كفاءة نقل أكبر بأربع مرات من القفيصة التالية الأكثر كفاءة ، AAV4.

كان الهدف الرئيسي من دراسة المرحلة 180/1 من FLT2a هو تقييم سلامة وفعالية الناقل في المرضى الذين يعانون من الهيموفيليا B المعتدلة إلى الشديدة ولا يوجد لديهم مرض كبدي أو أجسام مضادة معادلة لقفيصة AAVS3. من أجل تحقيق مستويات التعبير FIX المستهدفة من 70-150٪ ، تم استخدام نظام الجرعات التكيفي (اللوحة اليمنى) ، بدءًا من مريضين بأقل جرعة 2 × 4.5¹¹ vg / kg وتعديل الجرعات اللاحقة لتحسين تعبير FIX مع تقليل مخاطر تجلط الدم. المرضى الثلاثة الذين تم تسريبهم بالجرعة النهائية من التجربة ، 3 × 9.75¹¹ vg / kg ، حقق مستويات FIX ضمن النطاق الطبيعي.