فرط نشاط العامل IX Padua (R338L) يعتمد على نشاط العامل المساعد الثامن

فرط نشاط العامل IX Padua (R338L) يعتمد على نشاط العامل المساعد الثامن

JCI Insight (06/20/2019) المجلد. 4، No. 12. Samelson-Jones، Benjamin J .؛ فين ، جوناثان د. جورج ، ليندسي أ. وآخرون.

يتم تقييم عامل فرط النشاط IX Padua (FIX-R338L) في العديد من تجارب العلاج الجيني الموجهة بالكبد الموجه الفيروسي (AAV) الموجهة للمرضى الذين يعانون من الهيموفيليا B. قد يسمح هذا النوع من النشاط المحدد العالي بتقليل جرعات المتجهات بالنسبة إلى FIX-WT وتقليل احتمالية التسمم الكبدي المرتبط بـ AAV ، مع الاستمرار في توفير الفائدة السريرية. ومع ذلك ، نظرًا لأن الآلية الكيميائية الحيوية لفرط نشاط هذا البديل غير محددة جيدًا ، فهناك أسئلة تتعلق بالسلامة تتعلق بالتخثر غير المنظم وإمكانية حدوث مضاعفات تجلط الدم. قارن المؤلفون بين البروتين المؤتلف المنقى من متغيرات FIX-WT و FIX-R338L لتقييم الاختلافات في نشاط الأنزيمية والتخثر ، التنشيط ، التعطيل ، واعتماد العامل المساعد. نتائجهم من الدراسات التي أجريت على البروتين المنقى والأنظمة القائمة على البلازما تشير إلى تنظيم جزيئي مماثل لـ FIX-R338L و FIX-WT ، وتُظهر أن فرط النشاط FIX-R338L مستمد من تفاعل معزز مع FVIIIa ينتج عنه تنشيط FX مُسارع. تساعد آلية التنشيط المحسّن للـ FIXA-R338L بواسطة FVIIIa (نسبة إلى FIX-WT) لاكتساب الوظيفة المرتبطة بهذا المتغير على تقليل مخاوف السلامة من المضاعفات التخثرية المحتملة في سياق جين الهيموفيليا B السريري القائم على AAV دراسات العلاج.

رابط موقع