تأثير المناعة السابقة على الديناميكا الدوائية غير السريرية للعلاج الجيني القائم على AAV5

تأثير المناعة السابقة على الديناميكا الدوائية غير السريرية للعلاج الجيني القائم على AAV5

العلاج الجزيئي: أساليب والتنمية السريرية (06/14/19) المجلد. 134 ، ص 440. لونغ ، براين ر. ساندزا ، كريستال ؛ هولكومب ، جنيفر ؛ وآخرون.

أظهرت البيانات المستقاة من الدراسات قبل السريرية والسريرية أن الأجسام المضادة المحايدة الموجودة مسبقًا ل proteروتينات كابسيد الفيروس المرتبطة بالعدوى (AAV) يمكن أن تحد من الفعالية العلاجية للعلاج الجيني بوساطة AAV. باستخدام القرود cynomolgus مع مستويات متفاوتة قبل الجرعة من تحييد الأجسام المضادة المضادة لـ AAV ومثبطات تحويل الأجسام المضادة ، قام الباحثون بتحليل الديناميكا الدوائية لنقل الجينات بوساطة AAV5 والتعبير عن الجينات FVIII بعد العلاج بجرعة وحيدة من roxaparvovec rolexaparvovec متجه العلاج الجيني القائم على AAV270 الذي يشفر B- المجال المحذوف الإنسان FVIII [FVIII-SQ]). تضمن التصميم التجريبي 5 مجموعات مختلفة من القرود بناءً على وجود أو عدم وجود الأجسام المضادة الكلية AA4 (TAb) و / أو تثبيط تحويل تكيف AAV5 (TI) الذي تم تحديده في اختبار يستند إلى خلية. وقد غرست جميع الحيوانات بنفس جرعة BMN 5 (270 × 6.0 vg / kg). وارتبط وجود تحييد الأجسام المضادة المضادة AAV1013 مع ما يقرب من 5 ٪ انخفاض في البلازما FVIII-SQ Cmax مقارنة مع الضوابط غير المناعية. في المقابل ، لم يرتبط وجود مثبطات نقل الأجسام المضادة فقط مع انخفاض في FVIII-SQ Cmax بالنسبة لعناصر التحكم. أفاد المؤلفون أن العديد من الحيوانات ذات الأجسام المضادة AAV75 المعادلة مسبقًا كانت لها مستويات من تعبير الجينات المحورة مقارنة بحيوانات التحكم غير المناعية. نظرًا لصغر حجم العينة ، لم يكن من الممكن الحصول على عتبات قابلة للتعميم لمستويات الجسم المضاد AAV5 والبلازما القابلة للاكتشاف FVIII-SQ. سوف يساعد إجراء مزيد من التقييم في الدراسات السريرية على تحديد ما إذا كان هناك عتبة لمستويات الجسم المضاد AAV5 والفعالية العلاجية.

رابط موقع