'N Roman Adeno Associated Virus (AAV) Gentherapie (FLT180a) behaal normale FIX aktiwiteitsvlakke in ernstige hemofilie B (HB) pasiënte (B-AMAZE studie)
Hoogtepunte uit die ISTH 2020-virtuele kongres

geenterapie word vinnig een van die belowendste behandelings vir hemofilie, aangesien die huidige behandeling 'n leeftyd inspuitings of infusies benodig wat in die vroeë kinderjare begin. Daarom is opvoeding oor genterapie, wat in die Internasionale samelewing oor trombose en hemostase (ISTH), is van kritieke belang vir pasiënte om die proses en die voordele van hierdie behandeling te verstaan.

Verstaan ​​die veiligheid en doeltreffendheid van kliniese proewe

Genterapie gebruik 'n nie-patogene en replikasie-gebrekkige virus om ontbrekende stollingsfaktore by pasiënte met hemofilie te kodeer. Genterapie vir hemofilie gebruik 'n AAV -vektor as afleweringstelsel. Vektore soos hierdie het 'n natuurlike vermoë om selle binne te gaan en die nodige instruksies aan die kern af te lewer, wat vir pasiënte met hemofilie normale produksie van stollingsfaktore tot gevolg het.

Die B-AMAZE-studie wat tydens die ISTH 2020-konferensie aangebied is, is een van die drie wat 'n faktor IX-geen gebruik wat aangepas is om die doeltreffendheid van transduksie te verhoog. Die doel was om die veiligheid en doeltreffendheid van 'n enkele dosis FLT180a by volwasse pasiënte met hemofilie te bepaal. Die aanpasbare proefontwerp het die span van die kliniese proef toegelaat om die optimale dosis van die vektor te bepaal. 'N Belangrike uitsluitingskriteria vir die studie was die teenwoordigheid van neutraliserende teenliggaampies teen die vektor.

Die dosisreeks wat vir die twee aanvanklike pasiënte gebruik is, het gelei tot uitdrukking van faktor IX op vlakke net onder die normale omvang. Die toevoeging van profilaktiese immuunonderdrukkingsbehandelings het gehelp om die negatiewe reaksie op die vektor te verminder.

Die aanpasbare proefontwerp het navorsers in staat gestel om dosisse vir die daaropvolgende pasiënte in die studie te beheer. Dit het hulle ook die kans gegee om die hoeveelheid immuunonderdrukkende middel te bepaal. Gevolglik het die bereikers tot die gevolgtrekking gekom dat die behandeling met gentherapie met 'n enkele dosis FLT180a in die regte dosis tot uitdrukking van faktor IX binne normale omvang kan lei.

Die belangrikheid van hemofilie -opvoeding

Hemofilie -opvoeding leer pasiënte en hul gesinne oor die voordele van genterapie, veral virale vektorterapie. Virale vektore van genterapie kan die sleutel wees langdurige behandeling vir hierdie lewenslange en moontlik dodelike toestand.

Genterapie navorsing vanaf 2020 toon dat hierdie behandeling pasiënte met hemofilie kan toelaat om faktorvervangingsterapie te staak. Boonop dui dit aan dat 'n bloedende fenotipe -regstelling moontlik is. Vir mense wat aan hemofilie ly, kan genterapie 'n lewensveranderende behandeling wees.

'N Roman Adeno Associated Virus (AAV) Gentherapie (FLT180a) behaal normale FIX aktiwiteitsvlakke in ernstige hemofilie B (HB) pasiënte (B-AMAZE studie)

P. Chowdary1,2, S. Shapiro3, M. Makris4, G. Evans5, S. Boyce6, K. praat7, G. Dolan8, U. Reiss9, M. Phillips1, A. Riddell1, MR Peralta1, M. Quaye2, E. Tuddenham1, J. Krop10, G. Kort11, S. Kar11, A. Smith11, A. Nathwani1,2

1Katharine Dormandy Haemophilia and Thrombosis Centre, Royal Free Hospital NHS Foundation Trust, Londen, Verenigde Koninkryk

2University College London, Londen, Verenigde Koninkryk

3Oxford Haemophilia & Thrombosis Centre en Oxford NIHR BRC, Oxford, Verenigde Koninkryk

4Universiteit van Sheffield, Sheffield, Verenigde Koninkryk

5Kent & Canterbury Hospital, Canterbury, Verenigde Koninkryk

6University Hospital Southampton, Southampton, Verenigde Koninkryk

7Newcastle Haemophilia Comprehensive Care Centre, Newcastle, Verenigde Koninkryk

8Guy's & St Thomas 'NHS Foundation Trust, Londen, Verenigde Koninkryk

9St Jude Children's Research Hospital, Memphis, Verenigde State

10Freeline, Boston, Verenigde State

11Freeline, Stevenage, Verenigde Koninkryk

Sleuteldatapunte

Hierdie figuur gee 'n opsomming van die samestelling van die FLT180a-vektor (linkerpaneel) en die vitro transduksiedoeltreffendheid van die AAVS3 kapsied (regterpaneel). Die vektor bestaan ​​uit 'n rasioneel ontwerpte, sintetiese menslike lewer tropiese kapsied (AAVS3), 'n kragtige lewerspesifieke promotor met geoptimaliseerde introns, en 'n kodon-geoptimaliseerde Padua-variant van die FIX-geen. In primêre hepatosiet-selkultuur toon die AAVS3-kapsied 'n transduksie-effektiwiteit wat vier keer groter is as die volgende doeltreffendste kapsied, AAV4.

Die hoofdoel van die FLT180a fase 1/2-studie was om die veiligheid en effektiwiteit van die vektor by pasiënte met matige tot ernstige hemofilie B en geen lewersiekte of neutraliserende teenliggaampies teen die AAVS3-kapsied te bepaal nie. Om die doelwitte FIX-uitdrukkingsvlakke van 70-150% te bereik, is 'n aanpasbare doseringsregime gebruik (regterpaneel), beginnend met 2 pasiënte met die laagste dosis van 4.5 x 1011 vg / kg en die daaropvolgende dosisse aanpas om die FIX-uitdrukking te optimaliseer, terwyl die risiko van trombose tot die minimum beperk word. Die drie pasiënte wat met die finale dosis van die proef toegedien is, 3 x 9.7511 vg / kg, het FIX-vlakke binne die normale bereik bereik.

VERWANTE INHOUD

Interaktiewe webinars
Image

Please enable the javascript to submit this form

Ondersteun deur opvoedkundige toelaes van Bayer, BioMarin, Freeline Therapeutics Limited, Pfizer Inc., Shire, Spark Therapeutics en uniQure, Inc.

Noodsaaklike SSL